**摘要：**  
传统Caco-2模型长期应用于药物吸收与ADME研究，但随着现代药物研发逐渐向高生理相关性与精准预测方向发展，其在代谢酶表达、转运蛋白功能、粘液层形成以及药物相互作用研究中的局限性也逐渐显现。Altis Biosystems开发的RepliGut人源肠道模型基于人源干细胞构建，可形成具有高TEER屏障功能的成熟极化肠上皮单层，并保留更接近人体肠道的代谢酶与转运蛋白表达谱。本文围绕RepliGut Planar kit的人源肠道模型结构、技术特点、ADME研究价值以及肠-肝微生理系统（MPS）联用应用展开分析，并结合现代NAMs与器官芯片研究趋势，探讨其在人源化临床前研究中的应用潜力。

**关键词：**  
RepliGut；人源肠道模型；Caco-2替代模型；ADME研究；肠-肝MPS；器官芯片；药物吸收；药物代谢；Altis Biosystems；临床前药物评价

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# 一、为什么传统Caco-2模型越来越难满足现代ADME研究需求？

在药物研发过程中，肠道不仅是口服药物吸收的重要场所，同时也是药物首过代谢的重要器官。药物进入人体后，往往需要先经过肠道屏障，再进入肝脏完成进一步代谢，因此肠道模型是否能够真实模拟人体生理状态，会直接影响药物吸收预测、转运机制分析以及ADME研究结果的可靠性。长期以来，Caco-2模型由于培养流程成熟、实验方法标准化程度较高，一直被广泛应用于药物通透性与吸收研究。但随着药物研发逐渐向复杂化、生理相关性以及精准预测方向发展，研究人员越来越意识到传统Caco-2模型在多个方面存在明显局限。

首先，Caco-2来源于肿瘤细胞系，其本身并不是真实人体正常肠上皮组织，因此在代谢酶表达、转运蛋白活性以及粘液分泌能力等方面，与人体真实肠道之间存在较大差异。例如，在部分关键代谢酶表达水平方面，Caco-2与人体肠道并不一致；在药物外排转运与核受体通路响应方面，其预测能力也可能受到限制。此外，传统Caco-2体系通常缺乏连续粘液层结构，而这一结构在人体肠道屏障功能、宿主-微生物互作以及药物扩散过程中具有重要意义。

随着现代ADME研究越来越关注更真实的人体肠道屏障功能、更接近人体状态的代谢酶表达谱、复杂药物转运机制以及肠-肝联合代谢过程，传统二维细胞系模型逐渐难以满足研究需求。因此，以人源干细胞为基础构建、具备更高生理相关性的肠道体外模型，开始成为现代临床前研究的重要发展方向。

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# 二、Altis Biosystems与RepliGut人源肠道模型简介

Altis Biosystems成立于2015年，总部位于美国北卡罗来纳州，长期专注于人源体外模型开发，主要研究方向包括临床前药物评价、ADME研究、人源化肠道模型以及器官芯片相关技术。其核心产品RepliGut系列模型基于人源干细胞构建，能够在体外形成成熟分化的人源肠道上皮结构，因此近年来逐渐被用于替代传统Caco-2体系。

与传统细胞系模型相比，RepliGut更强调人体生理相关性。该模型能够形成成熟极化肠上皮结构，并保留更接近人体真实状态的代谢酶、转运蛋白以及屏障功能。因此，在药物吸收研究、药物代谢研究、肠道屏障评价、药物相互作用（DDI）研究以及宿主-微生物互作研究中，RepliGut逐渐展现出更高应用价值。

近年来，随着NAMs（New Approach Methodologies）与MPS（Microphysiological Systems）技术不断发展，越来越多研究开始采用人源化模型替代传统动物实验，而RepliGut这类基于人源干细胞建立的肠道模型，也开始在器官芯片与肠-肝联合系统研究中发挥越来越重要的作用。

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# 三、RepliGut Planar kit的人源肠道模型结构特点

RepliGut Planar kit是一种基于人源肠道干细胞建立的一站式肠道体外模型系统，包含细胞、培养板以及专用培养基，可直接兼容经典Transwell实验流程，因此研究人员无需大幅修改原有实验体系即可完成模型替换。这种设计对于已经建立成熟Caco-2实验流程的实验室而言，具有较高实际应用便利性。

该模型能够在约7-8天内形成成熟极化肠上皮单层，并建立具有高TEER值的紧密屏障结构，从而模拟真实人体肠道屏障功能。与传统二维培养相比，RepliGut形成的肠道结构更加接近人体生理状态，能够支持药物吸收、转运、代谢以及双向通透性研究等多种应用场景。

在结构设计方面，RepliGut采用多孔膜结构、仿生支架以及双向储液池体系，使研究人员能够同时对顶端与基底侧环境进行调控，从而更真实地模拟人体肠道的药物暴露环境。此外，该系统还支持不同肠段来源细胞，包括十二指肠、空肠、回肠、升结肠、横结肠以及降结肠，因此能够根据研究需求建立更具区域特异性的肠道模型。

![Altis RepliGut Planar kit示意图](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12003223/a7c60973f3f4ec7c09bc96844d03b4b0.jpg)

*图1：Altis RepliGut Planar kit示意图（成熟极化单层、高TEER屏障及双向储液池结构）。*

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# 四、RepliGut相比传统Caco-2模型的关键优势

随着现代药物研发越来越强调人体预测相关性，RepliGut的人源化特征逐渐成为其核心优势之一。首先，在实验兼容性方面，RepliGut能够直接适配传统Caco-2工作流，因此研究人员可以在保留原有实验逻辑的基础上，引入更高生理相关性的模型体系。

其次，在代谢功能方面，RepliGut的Ⅰ相与Ⅱ相代谢能力更加接近人体真实肠道环境。研究显示，该模型在CYP3A4、CYP2C19以及UGT1A1等关键代谢酶表达方面，优于传统Caco-2模型。这意味着其在口服药物首过代谢、药物相互作用以及代谢产物生成研究中，能够提供更接近人体状态的数据结果。

此外，RepliGut还能维持P-gp、BCRP等关键外排转运蛋白功能，并保留PXR/RXR通路响应能力，因此能够更真实地反映药物诱导与转运机制。这对于DDI研究以及药物外排评价尤为重要。更值得关注的是，该模型能够形成连续粘液层，而这一特征通常无法在传统Caco-2体系中稳定观察到，因此在宿主-微生物互作、肠道屏障完整性以及复杂药物扩散研究中具有明显优势。

从整体来看，RepliGut不仅能够提升体外肠道模型的人体相关性，同时还能更好地支持现代药物研发对复杂ADME研究的需求。

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# 五、RepliGut在人源肠道ADME研究中的应用价值

目前，RepliGut已经被应用于多个ADME与临床前研究场景。在药物吸收研究中，其高TEER屏障结构能够更真实模拟人体肠道屏障，因此可用于分析化合物通透性、被动扩散能力、主动转运机制以及外排转运影响。相比传统模型，这类人源化体系能够更准确反映药物在人体中的吸收行为。

在药物代谢研究中，由于RepliGut保留了更完整的人体代谢酶表达谱，因此更适合用于评估口服药物首过代谢过程。对于需要研究肠道代谢参与度的化合物而言，该模型能够提供比传统Caco-2更具参考价值的数据结果。

此外，在胃肠道毒性评价研究中，研究人员还可通过监测屏障完整性变化，分析药物或化合物对肠道屏障功能的影响。近年来，该模型也逐渐被用于炎症性肠病（IBD）研究、宿主-微生物互作研究、肠道激素分泌研究以及GLP-1相关研究等方向。

随着药物研发越来越关注人体相关性以及复杂肠道微环境，人源肠道模型在临床前研究中的应用范围也正在不断扩大。

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# 六、肠-肝MPS联用：更接近人体口服药物代谢过程

除了单独肠道模型外，Altis还与CN Bio合作开发了肠-肝微生理系统（MPS）。该系统通过流体连接肠道与肝脏隔室，从而模拟人体中的药物吸收、首过代谢以及肠肝循环过程。

传统单一器官模型通常只能反映局部代谢过程，而真实人体中的口服药物往往需要同时经历肠道吸收与肝脏代谢。因此，肠-肝联合系统被认为是未来ADME研究的重要发展方向之一。通过将RepliGut与肝脏MPS连接，研究人员能够更真实地观察药物在人体中的动态行为。

研究结果显示，在部分药物研究中，肠-肝MPS系统相比传统模型具有更高预测准确性。例如在替莫卡普利研究中，该系统能够正确反映药物在肠道中的水解稳定性，而传统Caco-2模型则高估了其清除率；在咪达唑仑研究中，肠-肝MPS系统得到的口服生物利用度预测结果，也与人体临床数据更加接近。

这些结果说明，多器官联用体系在现代临床前药物研究中具有重要发展潜力，尤其是在复杂ADME研究与人体相关性预测方面。

![CNBio肝肠微生理系统（MPS）示意图](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12003223/a00684cb259a64d110ee3d0f6b84d838.png)

*图2：CNBio肝肠微生理系统（MPS）示意图（肠道与肝脏隔室通过流体连接，模拟口服给药与首过代谢）。*

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# 七、人源肠道模型正在推动NAMs与器官芯片研究发展

近年来，随着NAMs（New Approach Methodologies）概念不断发展，越来越多研究机构开始关注人源化模型、器官芯片、微生理系统（MPS）以及动物替代研究方向。相比传统动物模型，人源体外模型能够减少物种差异影响，并提高人体预测相关性，因此逐渐成为现代药物研发的重要组成部分。

RepliGut这类高生理相关性的人源肠道模型，也正在成为器官芯片领域的重要基础模块。通过与肝脏、免疫系统或微流控平台联用，人源肠道模型能够帮助研究人员构建更加复杂的体外人体系统，从而更真实地模拟人体生理环境。

对于药物研发而言，这类模型不仅有助于提升临床前预测准确性，还可能降低后期临床失败风险。随着精准医学、复杂疾病研究以及多器官联用技术不断发展，人源肠道模型预计将在未来发挥越来越重要的作用。

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# 八、总结

传统Caco-2模型虽然在过去几十年中广泛应用于药物吸收研究，但随着现代药物研发对人体生理相关性要求不断提高，其局限性也逐渐显现。Altis Biosystems开发的RepliGut人源肠道模型基于人源干细胞构建，能够形成具有高TEER屏障功能、完整转运体系以及更接近人体状态代谢酶表达的人源肠道结构。

相比传统Caco-2体系，RepliGut在人源化特征、代谢功能、转运能力以及粘液层形成等方面均具有明显优势，因此更适合用于现代ADME研究、药物吸收预测、肠道屏障评价以及药物相互作用研究。此外，该模型还能够与肝脏MPS联用，用于更加复杂的肠-肝联合代谢研究。

随着NAMs、器官芯片以及微生理系统技术持续发展，这类高生理相关性的人源肠道模型有望在未来临床前药物评价、精准医学以及复杂疾病研究中发挥更大价值。

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# 关于技术资料来源

本文基于Altis Biosystems、人源肠道体外模型等公开资料曼博生物整理，用于科研与技术交流。

摘要：  传统Caco-2模型长期应用于药物吸收与ADME研究，但随着现代药物研发逐渐向高生理相关性与精准预测方向发展，其在代谢酶表达、转运蛋白功能、粘液层形成以及药物相互作用研究中的局限性也逐渐显现。Altis Biosystems开发的RepliGut人源肠道模型基于人源干细胞构建，可形成具有高TEER屏障功能的成熟极化肠上皮单层，并保留更接近人体肠道的代谢酶与转运蛋白表达谱。本文围绕RepliGut Planar kit的人源肠道模型结构、技术特点、ADME研究价值以及肠-肝微生理系统（MPS）联用应用展开分析，并结合现代NAMs与器官芯片研究趋势，探讨其在人源化临床前研究中的应用潜力。

RepliGut人源肠道模型在ADME与肠-肝MPS研究中的应用：替代Caco-2的人源化肠道体外模型解析

传统Caco-2模型长期应用于药物吸收与ADME研究，但随着现代药物研发逐渐向高生理相关性与精准预测方向发展，其在代谢酶表达、转运蛋白功能、粘液层形成以及药物相互作用研究中的局限性也逐渐显现。Altis Biosystems开发的RepliGut人源肠道模型基于人源干细胞构建，可形成具有高TEER屏障功能的成熟极化肠上皮单层，并保留更接近人体肠道的代谢酶与转运蛋白表达谱。

应用科学家

人工智能

RepliGut人源肠道模型突破传统Caco-2局限，基于人源干细胞构建，具备高TEER屏障功能、完整代谢酶表达谱和粘液层结构，更精准模拟人体肠道生理环境。适用于药物吸收、代谢、转运及肠-肝MPS联用研究，显著提升ADME预测准确性，推动NAMs与器官芯片技术发展，为现代药物研发提供更可靠的临床前评价工具。

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RepliGut人源肠道模型在ADME与肠-肝MPS研究中的应用：替代Caco-2的人源化肠道体外模型解析

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