STTT | 从胰岛素到司美格鲁肽，读懂百年明星分子的现在与未来

Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022 解读自：Therapeutic peptides: current applications and future directions

引子：被低估的中间派

提起当下最受关注的药物，很多人会想到用于降糖、减重的司美格鲁肽（Semaglutide）和利拉鲁肽（Liraglutide）。它们有一个共同身份——治疗性多肽。

从 1921 年胰岛素被发现算起，多肽药物已经走过了整整一个世纪。截至该综述发表，全球已有 80 余种多肽药物获批上市，超过 170 种多肽正处于临床开发阶段，2019 年全球销售额突破 700 亿美元，较 2013 年翻了一倍多。

这类夹在小分子化药与大分子生物药之间的特殊药物，究竟有何独到之处？又是如何被发现、合成和优化的？让我们一探究竟。

一、什么是治疗性多肽？百年发展史

治疗性多肽是由一系列有序排列的氨基酸组成的药物分子，分子量通常在 500–5000 Da 之间。它的发展史，几乎就是一部现代制药史的缩影：

• 1921 年，Banting 等人首次分离出胰岛素（含 51 个氨基酸），次年即用于糖尿病患者；
• 1923 年，胰岛素成为首个商业化多肽药物；
• 由于人源胰岛素产量受限，牛源、猪源胰岛素主导市场近 90 年，直到被重组人胰岛素取代；
• 进入 21 世纪后，随着结构生物学、重组技术及新型合成与分析技术的突破，多肽药物进入快速发展期，2000 年以来已有 33 种非胰岛素多肽药物获批。

值得注意的是，如今的多肽药物已不再是天然激素的简单复制品。几款代表性药物如下：

而在 2019 年全球销量前 200 的药物中，销量排名前三的多肽药物全部是治疗 2 型糖尿病的 GLP-1 类似物：度拉糖肽（Trulicity）、利拉鲁肽（Victoza）与司美格鲁肽（Rybelsus）。

图 1｜2019 年全球非胰岛素多肽药物销量 Top 10，前三位均为 GLP-1 类似物。

图 1｜2019 年全球非胰岛素多肽药物销量 Top 10，前三位均为 GLP-1 类似物。

二、多肽的长板与短板

多肽药物的作用机制类似生物药——高亲和力、高特异性地结合细胞表面受体并触发胞内效应。但与小分子和生物药相比，它有着鲜明的优劣势。

图 2｜多肽与小分子、生物药的优劣势比较。

图 2｜多肽与小分子、生物药的优劣势比较。

相比小分子化药

• 小分子虽有口服方便、易透膜、成本低等优势，但分子太小，难以有效抑制蛋白—蛋白相互作用（PPI）——PPI 的接触面积通常达 1500–3000 Ų，而小分子只能覆盖 300–1000 Ų；
• 小分子特异性较低，常带来脱靶毒性（如索拉非尼、舒尼替尼在抑制 VEGF 受体的同时，也会误伤丝氨酸/苏氨酸激酶受体）。

相比生物药（蛋白 / 抗体）

• 多肽免疫原性更低、生产成本更低。

不过，作为基于天然氨基酸的药物，多肽也有两大天生短板：

1. 膜通透性差：多肽很难穿过细胞膜，因此约 90% 以上处于临床开发的多肽靶向的是细胞外靶点（如 GPCR、GnRH 受体、GLP-1 受体）；
2. 体内稳定性差：天然多肽由酰胺键连接，缺乏二级或三级结构保护，易被体内酶水解，半衰期短、清除快。

正是这些特点，既是挑战，也指明了多肽药物设计与优化的方向。

三、多肽药物从哪里来？五大发现策略

1. 天然激素

最早的策略是直接利用人体已知功能的天然激素与多肽，或用动物同源物替代，如胰岛素、GLP-1、生长抑素、GnRH、血管加压素和催产素等。

2. 模拟激素的多肽

针对天然激素的缺陷进行序列改造：

• GLP-1 衍生药物：GLP-1 是调节胰岛素分泌的 37 肽，但半衰期极短，经改造后诞生了三大畅销降糖药——度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽；
• GnRH 衍生药物：如激动剂亮丙瑞林（用于激素相关前列腺癌、子宫内膜异位症、性早熟等）和拮抗剂地加瑞克（用于晚期前列腺癌）。

3. 来自天然产物的多肽

• 动物毒液：艾塞那肽来源于希拉毒蜥（Gila monster）毒液，是 GLP-1 激动剂；齐考诺肽来源于芋螺毒液，用于慢性神经痛；
• 非核糖体肽（NRPs）：如万古霉素、环孢素、lugdunin、teixobactin 等。因含非标准氨基酸，它们更耐水解、体内更稳定。

4. 基于 PPI 的理性设计

借助蛋白—蛋白相互作用的晶体结构，通过生物信息学识别贡献主要结合能的关键氨基酸（即 hotspots），据此设计多肽调节剂，被视为发现新候选药物的有力策略。

5. 噬菌体展示技术

由 Smith 于 1985 年首创，可高通量筛选生物靶点的配体。后续衍生出镜像噬菌体展示（探索 D 型多肽）、mRNA 展示、核糖体展示等技术，极大丰富了多肽候选库。

四、合成与改造：如何让多肽更像药

化学合成：SPPS 是核心

1963 年 Merrifield 发明的固相多肽合成是现代多肽生产的基石。它将氨基酸偶联与脱保护放在同一反应器中循环完成，并催生了自动多肽合成仪。主流策略包括 Fmoc-SPPS（条件温和、更常用）和 Boc-SPPS（适合长肽）。不过，大规模合成长肽（>50 个氨基酸）至今仍是难题。

化学改造：精雕细琢

• 丙氨酸扫描：逐一用丙氨酸替换残基，找出决定活性的关键氨基酸；
• 骨架改造：引入 D-氨基酸、N-甲基化氨基酸、β-氨基酸等，提升抗酶解能力（如 selepressin）；
• 侧链改造：用天然氨基酸类似物提升结合力与选择性（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）；
• 稳定二级结构：通过环化、订书肽（stapled peptides）、氢键替代（HBS）等手段稳定 α-螺旋、β-折叠等结构。

重组技术与新兴手段

• 重组 DNA 技术：适合生产长链或含多对二硫键的复杂多肽（如人胰岛素、生长激素）；
• 遗传密码扩展：可在多肽中定点引入非天然氨基酸（ncAAs），目前已有 200 多种 ncAA 被成功编码，为蛋白质工程提供了"超级工具箱"；
• PEG 化（PEGylation）：连接聚乙二醇以延长半衰期、降低肾清除并减少免疫原性；
• 共价多肽药物：如 PERx 策略，使 PD-1 等小蛋白能与其配体（PD-L1）共价结合，显著增强抗肿瘤效果。

给药方式的突破

由于易被消化酶降解，多数多肽药物只能注射给药。但近年出现重要进展：口服司美格鲁肽与渗透促进剂 SNAC 共制剂获批，可在胃中保护药物并促进吸收；此外，吸入式胰岛素、可植入微泵等也正在探索之中。

五、临床应用全景：多肽正在攻克哪些疾病？

糖尿病：多肽的主战场

GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）与胰岛素是治疗 2 型糖尿病的核心多肽药物。GLP-1 能促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、增加饱腹感、延缓胃排空。除降糖外，GLP-1RAs 还展现出肾脏保护、心血管获益、控制体重、改善骨质等多重益处——这也是它们未来地位愈发重要的原因。

图 3｜GLP-1 及 GLP-1RA 通过调节心、脑、肾、肝、胃、胰腺等多器官功能治疗 2 型糖尿病。

图 3｜GLP-1 及 GLP-1RA 通过调节心、脑、肾、肝、胃、胰腺等多器官功能治疗 2 型糖尿病。

心血管疾病：靶向 RAAS 与利钠肽

• 合成血管紧张素 II 于 2017 年获批，用于脓毒症 / 感染性休克的升压治疗；
• 利钠肽（ANP / BNP / CNP）是心血管稳态的关键调节因子。重组人 BNP（奈西立肽）用于急性失代偿性心衰，双重激动剂 cenderitide 正处于临床研究中。

消化系统疾病

• 短肠综合征：GLP-2 类似物替度鲁肽通过单点替换，将半衰期从 7 分钟延长至 2–3 小时，2012 年获批；
• 慢性便秘：鸟苷酸环化酶 C 激动剂利那洛肽（Linaclotide）；
• 大量抗菌肽（AMPs）及食物来源肽，在肠道炎症、胃黏膜保护、抗幽门螺杆菌等方面展现潜力。

肿瘤：诊疗一体化的新希望

多肽在肿瘤领域有四大应用方向：显像探针、偶联纳米材料、肽疫苗、靶向药物。例如镥[Lu-177]氧奥曲肽用于神经内分泌肿瘤的诊断与治疗，多种靶向 PD-1 / PD-L1 的多肽正在研发。不过目前仅有米伐木肽（骨肉瘤）和卡非佐米（多发性骨髓瘤）两款多肽药物获批用于肿瘤治疗，仍有很大开拓空间。

图 4｜多肽在肿瘤治疗中的四大应用：(a) 候选肽筛选；(b) 显像与诊断；(c) 肽偶联纳米材料；(d) 肿瘤免疫与靶向治疗。

图 4｜多肽在肿瘤治疗中的四大应用：(a) 候选肽筛选；(b) 显像与诊断；(c) 肽偶联纳米材料；(d) 肿瘤免疫与靶向治疗。

抗病毒：从 HIV 到新冠

• 首个抗病毒多肽恩夫韦肽通过结合 gp41 阻断 HIV 膜融合；
• 2011 年波普瑞韦、特拉匹韦获批用于丙型肝炎；
• 新冠疫情期间，多肽疫苗因高特异性、良好安全性和易于生产，成为研究热点，免疫信息学、表位设计等新技术被快速应用。

六、总结与展望

这篇综述清晰勾勒出多肽药物的发展脉络：

从最初模拟天然激素，到如今基于理性设计、创造具备理想生化与生理活性的全新多肽。

分子生物学、多肽化学与递送技术的重大突破，使多肽药物在发现、生产和应用三方面均取得长足进步。目前已有 80 余种多肽药物上市，数百种处于临床前与临床开发阶段，覆盖糖尿病、心血管疾病、消化系统疾病、肿瘤、感染性疾病及疫苗等广阔领域。

当然，膜通透性差、体内稳定性不足、口服递送困难等挑战依然存在。但凭借巨大的治疗潜力、市场前景与经济价值，治疗性多肽必将持续吸引投资与研究，迎来更长远的成功。

2000 年以来获批的非胰岛素多肽药物一览

据原文 Table 1 整理，按靶点分类；同一靶点下按首次获批年份排序

参考文献

Wang, L., Wang, N., Zhang, W. et al. Therapeutic peptides: current applications and future directions. Sig Transduct Target Ther 7, 48 (2022).

https://doi.org/10.1038/s41392-022-00904-4