器官芯片应用方向：CN Bio肝芯片联合PBMC共培养如何重现免疫介导肝损伤？【SOT2026研究解读】

摘要

药物诱导肝损伤（DILI）一直是药物研发过程中导致项目失败的重要原因之一，其中免疫介导型肝损伤由于涉及复杂的免疫激活过程和个体差异，在传统体外模型中长期难以准确评估。SOT2026期间公布的一项研究利用CN Bio PhysioMimix肝脏微生理系统（MPS）联合外周血单个核细胞（PBMCs）共培养，成功重现了单克隆抗体相关免疫介导肝损伤过程。研究结果显示，该模型能够较好地模拟人体免疫系统与肝脏之间的动态相互作用，为临床前安全性评价提供了更具人体相关性的研究工具。

关键词：肝芯片、肝脏微生理系统、MPS、PBMC、免疫介导肝损伤、DILI、CN Bio、PhysioMimix、NAMs、药物安全性评价

利用肝脏微生理系统重现免疫介导肝损伤

药物诱导肝损伤是药物研发过程中最常见的安全性风险之一，而其中由免疫系统参与驱动的肝损伤机制尤为复杂。传统二维培养模型和部分动物模型往往难以充分反映人体特异性的免疫反应过程，因此在药物研发早期识别此类风险始终具有较大挑战。

SOT2026期间展示的一项研究利用CN Bio PhysioMimix肝脏微生理系统，通过将原代人肝细胞与外周血单个核细胞整合到同一动态培养体系中，构建出更接近人体生理环境的免疫相关肝损伤研究模型。研究表明，该体系能够成功重现单克隆抗体诱导的免疫相关肝损伤过程，并在细胞应激、生物标志物变化以及炎症因子释放等多个维度展现出与临床观察一致的特征。

SOT2026毒理学博览会

图1：SOT2026毒理学博览会

什么是免疫介导肝损伤？

免疫介导肝损伤属于药物诱导肝损伤的重要类型之一，其发生机制通常与药物代谢产物或药物-蛋白复合物诱导的抗原呈递、T细胞激活以及炎症级联反应有关。当免疫系统被异常激活后，会进一步放大肝脏炎症反应，从而导致肝细胞损伤和肝功能异常。与此同时，人类白细胞抗原（HLA）等遗传因素还会进一步影响个体对相关药物的敏感性，使得此类肝损伤具有明显的个体差异特征。

由于传统模型难以同时兼顾肝细胞功能和免疫系统参与，因此越来越多研究开始采用微生理系统（MPS）等新方法学（NAMs）工具，以提高临床前研究的人体相关性。

PhysioMimix肝芯片与PBMC共培养实验设计

研究中使用冷冻保存的原代人肝细胞（PHHs）以及外周血单个核细胞（PBMCs），按照预设比例构建共培养体系。原代人肝细胞接种于PhysioMimix Liver-12板中，并在持续灌流条件下培养8天，以形成稳定的肝脏微组织结构。

用于肝毒性检测的肝脏微生理系统实验设置

图2：用于肝毒性检测的肝脏微生理系统实验设置

在培养第4天时，将PBMC加入体系，并分别给予伊匹木单抗（Ipilimumab）和英夫利昔单抗（Infliximab）处理。这两种单克隆抗体均具有已知肝损伤风险，因此被用于验证模型对免疫相关肝毒性的识别能力。研究人员随后连续监测白蛋白、ALT、LDH以及多种炎症细胞因子等指标变化，以评估肝细胞健康状态和免疫激活水平。

肝芯片成功重现免疫驱动肝损伤过程

研究结果显示，仅在预激活PBMC与单克隆抗体共同存在时，系统才出现明显的肝细胞损伤特征。与对照组相比，LDH释放量和ALT活性均明显升高，表明肝细胞发生应激和损伤。

免疫细胞肝芯片共培养功能图谱

图3：免疫细胞肝芯片共培养功能图谱

这一结果说明PBMC参与是诱导免疫相关肝损伤的重要条件，同时也验证了肝芯片系统能够较真实地模拟临床观察到的免疫介导肝损伤过程。

PBMC保持良好活性支持长期机制研究

除了观察肝细胞损伤外，研究还评估了PBMC在芯片体系中的回收率和活力。结果显示，在48小时共培养期间，PBMC保持较高活性，并能够稳定回收用于后续分析。

PBMC回收率及活力

图4：PBMC回收率及活力评估

这一结果表明，该体系不仅能够支持肝细胞长期培养，同时也能维持免疫细胞存活，为后续免疫表型分析和机制研究提供基础。

炎症因子变化揭示免疫激活过程

在炎症反应分析中，研究人员检测了IL-2、IL-6和TNF-α等关键细胞因子。结果显示，当预激活PBMC与单克隆抗体共同作用时，多种炎症因子均出现明显升高。其中伊匹木单抗组表现出更持续、更强烈的促炎反应，与其已知临床风险表现一致。

IL-2、IL-6和TNF-α表达变化

图5：IL-2、IL-6和TNF-α表达变化

这些结果进一步证明，肝芯片体系能够在细胞因子水平重现免疫介导肝损伤的关键机制过程，并区分不同药物之间的毒性差异。

肝芯片与PBMC共培养模型的研究价值

研究表明，将HLA匹配的PBMC整合到原代人肝细胞微生理系统中，可以有效模拟免疫相关药物诱导肝损伤过程。相比传统体外模型，该体系能够持续提供营养、氧气和动态流体环境，从而维持肝细胞长期功能稳定，并促进免疫细胞与肝组织之间的真实相互作用。

此外，该系统还支持免疫细胞回收和下游分析，为进一步研究药物诱导的免疫反应机制提供了更多可能性。对于单克隆抗体、生物药以及其他具有潜在免疫风险的新型疗法而言，这类高人体相关性的模型有望成为未来临床前安全性评价的重要工具。

总结

随着新方法学（NAMs）不断发展，肝脏微生理系统正在成为药物安全性评价领域的重要技术方向。本研究展示了CN Bio PhysioMimix肝芯片联合PBMC共培养体系在免疫介导肝损伤研究中的应用潜力。通过同时整合肝细胞功能和免疫系统参与，该模型能够更加真实地模拟人体药物反应过程，为药物研发、机制研究以及风险评估提供更加可靠的人体相关性数据支持。

参考文献

1. Gerussi A, Natalini A, Antonangeli F, et al. Immune-Mediated Drug-Induced Liver Injury: Immunogenetics and Experimental Models. International Journal of Molecular Sciences, 2021.
2. Tasnim F, Huang X, Lee CZW, et al. Recent Advances in Models of Immune-Mediated Drug-Induced Liver Injury. Frontiers in Toxicology, 2021.
3. Onaciu A, Grama A, Agoșton Ș, et al. Human Leukocyte Antigen Signatures and Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. International Journal of Molecular Sciences, 2026.
4. FDA Roadmap: NAMs in Preclinical Safety Studies, 2025.

关于技术来源

本文基于肝脏微生理系统（MPS）、肝芯片、PBMC共培养、免疫介导肝损伤（iDILI）、药物诱导肝损伤（DILI）及新方法学（NAMs）等公开资料整理，用于科研信息分享和实验参考。曼博生物长期关注器官芯片、微生理系统及复杂体外模型的发展动态，并持续跟踪其在药物安全性评价、毒理学研究及药物研发中的应用进展。