Nat. Commun. | 自主生物电子等排体替换驱动的药物多性质优化

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药物设计不仅需要获得较高的靶点活性，还必须同时兼顾脂溶性、分子量、药物相似性、合成可及性等多种性质。生物电子等排体替换能够在尽量保持生物活性的基础上，通过局部片段置换改善候选分子的理化性质，是先导化合物优化中的重要策略。然而，传统方法通常依赖药物化学家的经验选择修改位点，或根据数据库中已有替换关系推荐片段，难以实现自主决策，也难以处理依赖整体分子环境的多性质协同优化。

研究人员提出深度生成模型DeepBioisostere，将生物电子等排体替换建模为“选择移除片段—选择插入片段—预测连接方向”的连续决策过程。该模型利用原子级与片段级图神经网络表征完整分子环境，可根据目标性质自动决定修改位置并筛选适合的替换片段。研究人员从实验生物测定数据中构建大规模匹配分子对数据集，使模型学习能够保持生物活性的结构替换规律。结果表明，DeepBioisostere能够在基本保持分子量或药物相似性的同时调节脂溶性和合成可及性，也能针对数据库中少见片段提出潜在的新型生物电子等排体。在计算机辅助Hit-to-Lead任务中，该模型进一步提高了三维生成分子的药物相似性和合成可及性，同时较好地维持其靶点结合能力，显示出自主药物优化的应用潜力。

候选药物从活性命中进入先导化合物优化阶段后，往往需要同时满足多个目标。单纯提高靶点结合能力并不足以保证分子能够成为真正的药物，因为过高或过低的脂溶性、不合理的分子大小、较差的药物相似性以及过高的合成复杂度，都可能使候选分子无法进入实验验证或后续开发。因此，药物设计通常从具有已知活性的分子出发，通过尽可能小的结构变化逐步改善其综合性质。

生物电子等排体替换正是实现这一目标的经典方法。其核心是用化学或生物学性质相近的片段替换原有结构，在保持关键相互作用的同时改变溶解性、脂溶性、代谢稳定性或合成难度。传统上，药物化学家需要依赖经验判断哪些位置可以修改以及哪些片段能够替换。随后出现的相似性方法会比较不同基团的结构、空间或电子特征，数据库挖掘方法则从大量匹配分子对中统计常见替换关系。然而，这两类方法仍然受到人工规则和既有数据的限制。

一方面，传统方法通常要求研究人员预先指定需要替换的片段，无法自主决定最佳修改位置；另一方面，数据库统计往往将性质变化归因于局部片段，而忽略片段与其余分子结构之间的相互影响。对于脂溶性等近似具有局部可加性的性质，这种简化尚可接受，但对于药物相似性和合成可及性等依赖整体结构的复杂指标，仅依据局部替换频率往往难以得到可靠结果。此外，当待替换片段在数据库中十分少见时，传统方法只能提供极少数甚至无法提供候选结构。

研究人员据此提出DeepBioisostere，希望将生物电子等排体替换由依赖人工经验的局部操作，转变为能够结合完整分子环境、自动选择位点并控制多个性质的端到端生成过程。

图1: 人工经验方法、数据库挖掘方法与DeepBioisostere自主生物电子等排体替换策略的比较。

方法

研究人员首先从ChEMBL生物测定数据中筛选具有明确活性的分子，去除盐类、分子量过大的结构以及活性不足的化合物。随后采用BRICS规则将分子切分为具有合成意义的不可约片段，并将每个分子表示为片段级图。对于具有相同剩余骨架、仅局部片段不同的分子，研究人员将其识别为匹配分子对，并进一步保留生物活性变化较小的样本，从而获得约287万个匹配分子对和约14万个候选插入片段。基于这些数据，DeepBioisostere采用原子级和片段级双层图神经网络编码原始分子，并依次训练三个模块：移除片段选择模块根据完整分子和性质条件判断“改哪里”，插入片段选择模块从片段库中判断“换什么”，连接方向模块则预测新片段应以何种方式与剩余结构连接。训练和生成过程中，模型同时接收分子量、脂溶性、药物相似性和合成可及性等性质变化要求，从而实现条件驱动的多性质优化。

图2: 基于BRICS切分和匹配分子对识别的训练数据构建流程。

图3: DeepBioisostere的分层图表示、移除片段选择、插入片段选择及连接方向预测框架。

结果

DeepBioisostere能够实现多性质协同优化

研究人员首先评估模型能否在改变一个性质的同时尽可能保持另一个性质不变。第一项任务要求在维持分子量的条件下提高或降低脂溶性。对于脂溶性处于中等范围的测试分子，模型分别接受脂溶性增加和降低的指令。结果显示，生成分子的平均分子量变化接近于零，而脂溶性平均分别增加0.83和降低0.84，接近预设的一个单位变化。这表明模型能够通过有限的局部替换显著改变分子的疏水性，同时基本维持整体大小。

第二项任务要求在保持分子量的条件下提高药物相似性。对于初始药物相似性较低的分子，模型能够生成药物相似性更高的结构，且分子量变化很小。当目标提升幅度增大时，实际改善程度有所下降，反映出较大性质跃迁在训练数据中更加少见，也更难通过一次局部替换实现。

第三项任务针对药物相似性较好但合成较困难的分子，要求降低合成可及性评分并尽量保持原有药物相似性。模型使合成可及性评分平均降低约0.42或0.72，同时仅造成较小的药物相似性损失。该结果说明，DeepBioisostere不仅能够调节相对简单的理化性质，也能够处理需要综合考虑整个分子结构的复杂指标。

性质条件决定模型选择“改哪里”

为了理解模型如何根据不同目标调整修改位点，研究人员选取三个具有中等分子量和脂溶性的分子，分别要求模型提高或降低脂溶性。在两种条件下，生成分子的分子量分布高度接近，但脂溶性分布明显分离，说明模型确实遵循了不同的优化指令。

进一步分析移除片段的选择频率发现，同一个分子在不同性质目标下会呈现完全不同的修改热点。例如，在一个含羧酸和氯代芳环的分子中，当目标是提高脂溶性时，羧酸基团最常被选为移除片段；当目标是降低脂溶性时，模型则更倾向于替换末端氯苯基。生成结果也符合常见药物化学规律：提高脂溶性时，模型用异丙醇、氟乙基或含氟芳环等相对疏水的结构替换原有极性片段；降低脂溶性时，则引入更亲水的芳香基团。

这些结果说明，DeepBioisostere并非采用固定的结构改造模板，而是根据给定性质条件动态判断最适合修改的位置，实现了传统方法中通常由药物化学家完成的位点决策。

图4: 不同性质条件下生成分子的分子量和脂溶性分布、移除片段选择频率及代表性优化结构。

完整化学环境决定模型选择“换什么”

研究人员随后考察插入片段是否受到整体化学环境影响。他们选择两个均含有吡唑基团、但其余结构和脂溶性差异显著的分子，并强制模型仅替换吡唑片段。对于每个分子，模型根据各自的完整结构选择插入片段；作为对照，研究人员还将在第一个分子环境中选出的片段直接用于第二个分子。

在提高脂溶性的任务中，为第一个分子选择的片段用于第二个分子后，仍能产生相近的脂溶性增加。这是因为脂溶性在一定程度上可由局部片段贡献近似表示。然而，在提高药物相似性的任务中，直接迁移片段却导致第二个分子的药物相似性下降。只有根据第二个分子的完整环境重新选择插入片段，才能获得预期改善。

这一结果表明，复杂分子性质并不由替换片段单独决定，同一个片段在不同分子骨架中的作用可能完全不同。DeepBioisostere通过同时表征移除片段、邻近取代基和整个分子图，能够学习片段与环境之间的非线性关系，从而完成具有上下文依赖性的生物电子等排体选择。

图5: 不同分子化学环境下插入片段选择及其对脂溶性和药物相似性影响的比较。

DeepBioisostere能够探索少见片段的新型生物电子等排体

数据库挖掘方法高度依赖某一片段在历史数据中的出现次数。研究人员统计发现，在所构建的片段库中，大量片段仅对应极少数已知生物电子等排体。以4-氮杂吲哚连接片段为例，匹配分子对数据库中只能找到四种替换结构，而且大多仅与原片段存在一个重原子差异，结构多样性十分有限。

研究人员将一个含4-氮杂吲哚的分子输入模型，固定该片段为移除对象，并要求替换前后的药物相似性基本不变。DeepBioisostere从完整片段库中生成50个候选分子，并提出多种数据库中未直接记录的稠合杂芳环。这些候选片段虽然在环系组成上与原结构不同，但保留了相近的芳香性、氢键供受体数量和脂溶性，生成分子的药物相似性也集中在原分子附近。

这说明模型并非只是记忆训练集中已有的片段配对，而是能够根据分子环境和性质条件，将学习到的生物电子等排体规律推广至少见片段，为药物化学家提供更广泛的结构探索空间。

图6: 4-氮杂吲哚片段的数据库已知替换关系、DeepBioisostere提出的新型候选片段及生成分子的药物相似性分布。

DeepBioisostere改善三维生成分子的Hit-to-Lead质量

为了检验模型在真实计算药物设计流程中的应用价值，研究人员将DeepBioisostere用于优化Pocket2Mol、DeepICL、TargetDiff和DecompDiff等三维结构生成模型得到的候选分子。尽管这些模型能够根据蛋白口袋生成具有潜在结合能力的结构，但部分结果存在药物相似性较低、合成难度较高的问题。

研究人员选择三个代表性蛋白靶点，要求DeepBioisostere同时提高生成分子的药物相似性、改善合成可及性，并维持原有对接评分。随后将其与随机替换、按数据库频率选择以及基于匹配分子对统计的策略进行比较。

在4RV4靶点上，DeepBioisostere针对不同三维生成模型均取得更高的综合成功率。例如，对于DeepICL生成的候选分子，模型同时满足药物相似性改善、合成可及性改善和对接评分保持的比例达到56%，明显高于传统策略；对于TargetDiff和DecompDiff，综合成功率分别达到72%和68%。相比之下，多数基线方法的综合成功率较低，说明其虽然能够保持局部替换后的对接能力，却难以同时满足多个优化目标。

代表性案例显示，DeepBioisostere通过局部片段替换引入更容易合成的酰胺相关结构，使候选分子的药物相似性提高、合成可及性评分降低，而对接评分基本不变。这表明该模型可以作为不同结构生成算法之后的通用优化模块，将“计算命中”进一步转化为更接近实验要求的先导候选物。

图7: DeepBioisostere对三维生成候选分子进行Hit-to-Lead优化的代表性结构案例。

讨论

DeepBioisostere将生物电子等排体替换由传统的数据库检索或人工辅助操作，扩展为能够自主完成位点选择、片段选择和连接预测的连续生成过程。模型最重要的特点并非简单提供更多替换片段，而是能够根据不同性质目标动态决定“改哪里”，并结合完整分子环境判断“换什么”。这种设计使其能够处理药物相似性和合成可及性等难以由局部片段统计准确描述的复杂性质。

研究还表明，模型能够为数据库中记录较少的片段提出新的候选生物电子等排体，突破传统方法受限于历史替换次数的问题。由于训练数据来自具有实验活性的匹配分子对，模型所学习的不仅是结构差异，也包含一定的活性保持规律。因此，在三维生成分子的后续优化中，DeepBioisostere能够在改善药物相似性和合成可及性的同时维持对接能力，显示出与现有生成模型组合使用的潜力。

不过，该框架当前主要控制分子量、脂溶性、药物相似性和合成可及性等可由分子结构直接计算的指标。真实药物研发还涉及吸收、分布、代谢、排泄、毒性和实验活性等更加复杂且数据稀疏的性质。未来可通过多任务学习和迁移学习，先利用大规模、易获得的性质标签预训练分子表示，再将其迁移至数据有限的ADMET和靶点相关任务，从而提高模型在真实药物发现流程中的适用性。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Kim, H., Moon, S., Zhung, W. et al. Autonomous bioisosteric replacement for multi-property optimization in drug design. Nat Commun (2026).

https://doi.org/10.1038/s41467-026-75512-9