## ■ 1. 背景介绍

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▲Pexidartinib (T2115)，CAS: 1029044-16-3的化学结构式

Pexidartinib (T2115)，CAS: 1029044-16-3 是一种选择性、ATP 竞争性且可口服的小分子抑制剂，针对 III 类受体酪氨酸激酶中的 CSF-1R（c-Fms）与 c-Kit 具有低纳摩尔活性（IC50 分别约为 20 nM 与 10 nM）。其通过占据激酶结构域的 ATP 结合位点，阻断配体诱导的受体自磷酸化与下游效应分子的招募，从而关闭 PI3K–AKT、RAS–RAF–MEK–ERK 与 STAT 等维系细胞存活与增殖的信号通路[2]。在依赖 CSF-1R 或 c-Kit 信号的细胞系统中，这种营养信号的丧失会导致生长抑制与凋亡，与该化合物已观察到的促凋亡和抗肿瘤活性一致。

在 CSF-1R 通路中，CSF-1 或 IL-34 的激活维持单核-巨噬细胞谱系的存活、分化与功能极化。Pexidartinib 抑制 CSF-1R（c-Fms）催化活性，降低受体磷酸化并削弱 PI3K–AKT 与 MAPK 等核心节点，从而选择性调控依赖 CSF-1R 的髓系细胞，为体内外解析巨噬细胞数量或状态如何反馈于组织重塑与肿瘤基质提供有力手段。相应地，c-Kit 受干细胞因子（SCF）激活，调控造血祖细胞、肥大细胞、黑色素细胞与 Cajal 间质细胞；Pexidartinib 对 c-Kit 的强效抑制可直接削弱 SCF 驱动的受体信号，精确考察 c-Kit 依赖的存活与分化程序及其下游效应通路[1]。此外，其对 FLT3 的抑制使之成为研究 III 类受体酪氨酸激酶家族早期造血信号回路的有用工具。

在实验层面，Pexidartinib 的 ATP 竞争性机制带来清晰的药效读出：受体自磷酸化迅速下降，p-AKT 与 p-ERK 水平坍塌，并出现半胱天冬酶裂解、Annexin V 阳性等凋亡标志。可通过磷酸化蛋白质组学、免疫印迹或流式细胞术定量验证在巨噬细胞、肥大细胞或 KIT/FLT3 依赖模型中的通路抑制。鉴于其口服活性，该化合物也适用于动物研究中的持续通路抑制，便于在复杂组织环境中按时间维度控制 CSF-1R 或 c-Kit 相关过程。在肿瘤生物学研究中，Pexidartinib 尤其有助于分离肿瘤细胞内在的 c-Kit 依赖性与由 CSF-1R 阳性巨噬细胞介导的微环境影响，从而以机制为中心整合评估抗肿瘤活性来源。

综上，Pexidartinib 作为同时高效抑制 CSF-1R 与 c-Kit（并作用于 FLT3）的 ATP 竞争性探针，可用于描绘 III 类受体酪氨酸激酶的信号流，建立通路阻断与凋亡及生长控制的因果联系，并评估通过调控髓系与祖细胞信号对组织与肿瘤生物学的影响[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Prolonged anesthesia induces neuroinflammation and complement-mediated microglial synaptic elimination involved in neurocognitive dysfunction and anxiety-like behaviors

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▲七氟烷暴露诱导大鼠术后认知功能障碍及焦虑样行为 (A) 动物实验整体流程示意图。大鼠先接受 Morris 水迷宫（MWZ）游泳定位航行训练；随后行 4 h 七氟烷吸入暴露构建术后神经功能障碍（SIN）模型；分别于造模后第 1 天（SIN 1）、第 3 天（SIN 3）开展水迷宫探查实验，同步实施高架十字迷宫（EPM）、旷场实验（OFT），并于对应时间点采集脑组织样本。 (B-C) Morris 水迷宫探查实验定量统计结果。与对照组（Control）相比，七氟烷组（Sevo）大鼠在目标平台象限停留时间 (B)、平台穿越次数 (C) 显著下降。 (D-G) 水迷宫探查实验单只动物散点连线图。(D) 对照组与七氟烷组全部个体平台穿越次数变化趋势；(E) 对照组单鼠平台象限停留时间；(F) 七氟烷组单鼠平台象限停留时间；(G) 七氟烷组单鼠平台穿越次数。MISD：单只动物个体数据。 (H-I) 旷场实验（OFT）检测指标统计。相较于对照组，七氟烷组大鼠在中央区域停留时长 (H)、中央区域穿越次数 (I) 明显减少。 (J-K) 高架十字迷宫（EPM）检测指标统计。七氟烷组大鼠开臂停留总时长 (J)、开臂进入总次数 (K) 显著低于对照组，提示焦虑样行为升高。 注：*P<0.05，**P<0.01，与 Control 组相比。

Pexidartinib (T2115) 在海马区降低小胶质细胞水平并弱化其活性，体现为微胶质细胞数量与iba1蛋白水平均下降，且iba1阳性细胞明显减少并消除微胶质标志物iba1。在行为学评估中，Pexidartinib于水迷宫实验中提高了穿越平台次数与平台象限停留时间，在开放场实验中增加了进入中心区的次数与停留时间。在分子与通路层面，Pexidartinib通过下调磷酸化NF-κB p65显著抑制NF-κB炎症通路；同时抑制小胶质细胞吞噬（以CD68下调为指标）并降低补体生成。转录组结果显示，Pexidartinib挽救了突触相关基因的丢失，并对突触前组装、突触传递、突触可塑性及化学性突触传递发挥正向调控作用。上述结果共同表明，Pexidartinib一方面减弱炎症信号与小胶质细胞吞噬活性，另一方面恢复与突触功能相关的基因表达图谱，并在所采用的学习记忆与焦虑相关行为范式中呈现出改善效应。[3]

### ■ 2.2 CSF1R inhibitors mitigate CDK4/6 inhibitor-induced immunosuppression to increase antitumor immunity in HR+/HER2- breast cancer.

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▲Pal 化合物对肿瘤生长及肿瘤微环境巨噬细胞极化的调控作用 (A) 实验流程示意图。构建小鼠 67NR 移植瘤模型，每日灌胃给予 Pal，分阶段取样行单细胞转录组测序。 (B-C) Pal 处理显著抑制小鼠肿瘤生长，降低肿瘤重量（**P < 0.001）。 (D-E) 单细胞测序分群结果，鉴定肿瘤微环境中 5 类主要细胞亚群及特征基因。 (F-G) 免疫细胞比例统计：Pal 对淋巴细胞亚群比例无显著影响，可使中性粒细胞比例呈升高趋势。 (H-M) 巨噬细胞亚群分析：Pal 显著上调巨噬细胞 M2 样极化评分，降低 M1/M2 比值，诱导巨噬细胞向免疫抑制表型偏移。 (N) 差异基因分析显示，M2 型标记基因Arg1 * 在 Pal 组巨噬细胞中显著上调。 (O-P) 人肿瘤组织验证结果与小鼠一致：Pal 给药后 ARG1⁺巨噬细胞占比升高、M1/M2 比值下降；淋巴细胞亚群比例无显著改变。Pexidartinib (T2115) 被描述为通过CSF1R主要抑制巨噬细胞增殖与生存的CSF1R抑制剂。在小鼠肿瘤模型中，Pexidartinib 降低了髓系细胞数量并增加了淋巴系细胞数量；多重免疫组化显示肿瘤内巨噬细胞与Arg1阳性巨噬细胞减少，同时CD4+ T细胞、CD8+ T细胞与NK细胞上升。在调节性T细胞方面，Pexidartinib 下调了Il2ra、Foxp3、Icos、Ctla4 与 Tnfrsf18 的表达，削弱了与Tregs活性相关的信号通路激活，并降低了小鼠肿瘤中Tregs的Ctla4与CD25蛋白水平，体现出对Tregs的抑制效应。在人外周血原代巨噬细胞中，Pexidartinib 抑制了ARG1蛋白表达。机制上，Pexidartinib 抑制了巨噬细胞中STAT3酪氨酸705位点的磷酸化，并用于抑制PMA诱导黏附后的THP-1细胞增殖。在联合应用中，Pexidartinib 与palbociclib的组合显示出超过单用palbociclib的肿瘤杀伤效应，并抑制了持续palbociclib处理期间出现的肿瘤生长加速。上述结果共同指向：Pexidartinib 具备针对巨噬细胞的活性，抑制ARG1与Tregs相关基因等免疫抑制特征，增强淋巴细胞浸润，并在与palbociclib联合时提升抗肿瘤效应。[4]

### ■ 2.3 Pharmacological Depletion of Retinal Mononuclear Phagocytes Is Neuroprotective in a Mouse Model of Mitochondrial Optic Neuropathy.

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▲ PEX 模型小鼠视网膜小胶质细胞缺失特征及性别差异分析 (A) 视网膜组织共聚焦三维重构图。采用 Iba1（红色，小胶质细胞特异性标志物）、Tuj1（紫色，神经元标志物）与 DAPI（蓝色，细胞核标记）进行荧光染色，清晰呈现视网膜神经节细胞层（GCL）、内核层（INL）、外核层（ONL）的分层结构；对照组视网膜内分布大量分支形态的 Iba1⁺小胶质细胞，PEX 模型组视网膜小胶质细胞数量显著减少。 (B) 雌雄小鼠视网膜平面荧光染色结果。分别展示雄性、雌性小鼠对照组与 PEX 组的 Iba1 与 Tuj1 染色图像：无论雌雄，PEX 处理后视网膜 Iba1⁺小胶质细胞几乎完全消失，而 Tuj1 标记的神经纤维结构未出现明显形态学改变。 (C) 不同发育阶段视网膜 Iba1⁺细胞定量统计。分别检测出生后 32 天（P32）与出生后 60 天（P60）小鼠，统计距离视乳头（ONH）不同位点处每高倍视野（hpf）的 Iba1 阳性细胞数；结果显示 PEX 组在所有检测距离下的小胶质细胞数量均显著低于对照组，且该表型在雌雄个体中一致存在。

Pexidartinib (T2115) 被描述为一种酪氨酸激酶抑制剂，可靶向CSF-1R，从而剥夺单核吞噬细胞的重要存活信号。在本研究中，Pexidartinib 用药1周即可完全清除视网膜单核吞噬细胞，持续给药实现了持久性清除，并且在所有接受药物的组别中，于P90时内层视网膜单核吞噬细胞被完全消除。在视网膜神经节细胞变性模型中，单用低氧或单用 Pexidartinib 均可将神经节细胞变性降低超过一半，而两者联合则实现了对神经节细胞的完全神经保护。与此一致，接受双重干预的小鼠表现出恢复到正常的髓鞘化模式。研究结论指出，Pexidartinib 能有效清除视网膜单核吞噬细胞，并在严重的神经节细胞线粒体功能障碍背景下发挥神经保护作用，该作用与低氧具有可相加的效应。研究还观察到，所有接受 Pexidartinib 的小鼠都出现了获得性的毛发脱色。此外，文中提到 Pexidartinib 亦已知可抑制酪氨酸激酶 c-Kit 和 FLT3。[5]

## ■ 3. 结语

Pexidartinib 作为一种选择性 ATP 竞争性抑制剂，靶向 III 类受体酪氨酸激酶中的 CSF-1R 与 c-Kit，通过占据 ATP 结合位点阻断受体自磷酸化及下游 PI3K–AKT、MAPK 和 STAT 信号通路。文献表明，Pexidartinib 有效抑制髓系细胞存活与增殖，减弱炎症及小胶质细胞吞噬活性，调节巨噬细胞和调节性 T 细胞以增强抗肿瘤免疫，并通过清除视网膜单核吞噬细胞发挥神经保护作用。未来研究可进一步探索 Pexidartinib 在联合癌症治疗、神经退行性疾病模型及造血信号通路解析中的应用，发挥其口服活性及精准通路抑制优势。

## ■ 4. Q&A

Q1: Pexidartinib 是如何抑制其靶点激酶的？

A1: Pexidartinib 通过与 CSF-1R 和 c-Kit 等 III 类受体酪氨酸激酶的 ATP 结合位点竞争结合，阻断配体诱导的受体自磷酸化及下游信号激活。

Q2: Pexidartinib 在肿瘤模型中如何影响免疫细胞？

A2: Pexidartinib 降低髓系细胞与巨噬细胞数量，减少 Arg1 阳性巨噬细胞和调节性 T 细胞标志物，同时增加 CD4+、CD8+ T 细胞及 NK 细胞浸润，增强抗肿瘤免疫。

Q3: Pexidartinib 展现了哪些神经保护作用？

A3: Pexidartinib 清除视网膜单核吞噬细胞，减少视网膜神经节细胞变性，恢复正常髓鞘化模式，并与低氧协同实现完全神经保护。

## ■ 5. 参考文献

[1] Lennartsson J, Rönnstrand L, et al. The stem cell factor receptor/c-Kit: from basic science to clinical implications. Physiol Rev. 2012;92(4):1619-1649.

[2] Lemmon MA, Schlessinger J, et al. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2010;141(7):1117-1134.

[3] Xu F, Han L, Wang Y, Deng D, Ding Y, Zhao S, et al.. Prolonged anesthesia induces neuroinflammation and complement-mediated microglial synaptic elimination involved in neurocognitive dysfunction and anxiety-like behaviors. BMC Medicine. 2023;21(1):.

[4] Li S, Gong Y, Li H, Liu S, Yin Y, Yu Y, et al.. CSF1R inhibitors mitigate CDK4/6 inhibitor-induced immunosuppression to increase antitumor immunity in HR+/HER2- breast cancer.. Oncogene. 2026;45(21):1970-1987.

[5] Okrent Smolar A, Viswanath R, Bomze H, Hao Y, Stinnett S, Gospe S. Pharmacological Depletion of Retinal Mononuclear Phagocytes Is Neuroprotective in a Mouse Model of Mitochondrial Optic Neuropathy.. Investigative ophthalmology & visual science. 2026;67(2):6.

■1.背景介绍▲Pexidartinib(T2115)，CAS:1029044-16-3的化学结构式Pexidartin

■ 【TargetMol 明星分子】- Pexidartinib: 双靶点抑制剂揭示肿瘤与神经保护新机制

■1.背景介绍▲Pexidartinib(T2115)，CAS:1029044-16-3的化学结构式Pexidartinib(T2115)，CAS:1029044-16-3是一种选择性、ATP竞争性且可口服的小分子抑制剂，针对III类受体酪氨酸激酶中的CSF-1R（c-Fms）与c-Kit具有低纳摩尔活性（IC50分别约为20nM与10nM）。其通过占据激酶结构域的ATP结合位

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Pexidartinib(T2115)是一种靶向CSF-1R与c-Kit的口服ATP竞争性抑制剂，通过阻断受体自磷酸化及下游信号通路，抑制巨噬细胞存活、减弱炎症并增强抗肿瘤免疫，同时展现出清除视网膜单核吞噬细胞的神经保护潜力，在肿瘤联合治疗与神经退行性疾病研究中应用前景广阔。

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