## ■ 1. 背景介绍

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▲Rosuvastatin (T1676)，CAS: 287714-41-4的化学结构式

Rosuvastatin (T1676)，CAS: 287714-41-4 是选择性、竞争性抑制3‑羟基‑3‑甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的分子，IC50为11 nM，因而可高亲和度精准干预甲羟戊酸途径。其通过占据HMGCR活性位点阻断HMG‑CoA向甲羟戊酸的转化，从而抑制固醇新生，并降低法呢基焦磷酸与牻牛儿基焦磷酸等异戊二烯中间体水平[1]。在细胞体系中，固醇合成的下降激活SREBP依赖的反馈，增强与胆固醇摄取和合成相关基因的表达，适用于解析胆固醇稳态、SREBP加工与脂蛋白处理的调控逻辑[2]。同时，异戊二烯供体的匮乏限制了Rho、Rac、Ras、Rheb等小GTP酶的异戊二烯化，连带影响膜交通、细胞骨架与与自噬途径相交的信号枢纽。基于此，Rosuvastatin 常被用于调控自噬：通过限制来源于甲羟戊酸的蛋白异戊二烯化与膜脂组成，可改变自噬起始与通量，助力探究代谢输入如何影响AMPK–mTOR–ULK1轴及自噬体形成中的异戊二烯化敏感环节。

在多层级模型中出现的降脂与抗动脉粥样硬化表型，为HMGCR通路抑制提供系统学读出，有助于机制性拆解斑块生物学、泡沫细胞脂质处理、内皮反应与血管炎性信号在受限甲羟戊酸通量下的变化。于膜层面，胆固醇下降重塑脂筏与膜物理性质，进而可影响钾通道复合体的门控、定位与稳定性；研究者据此利用Rosuvastatin 解析胆固醇—离子通道耦联，以及膜脂组成如何塑造钾通道依赖的兴奋性与信号。于微生物学领域，Rosuvastatin 亦可作为化学探针，用于依赖甲羟戊酸途径的微生物，验证通过抑制HMGCR与削弱异戊二烯供给来限制生长的设想。

综上，Rosuvastatin 围绕HMGCR及甲羟戊酸主干与其通向固醇/非固醇异戊二烯分支构成一体化调控网络；关键组分包括HMGCR及其下游酶系、感知固醇状态的SREBP–SCAP–INSIG回路[2]、需异戊二烯化的小GTP酶、自噬关键模块，以及对膜脂环境敏感的钾通道。借助其高效力与竞争性选择性（IC50=11 nM），可实现剂量与时间维度的精细调控，支持脂质生化、细胞器动力学、自噬信号、离子通道生理与抗菌靶点验证等研究[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 The HMG-CoA reductase inhibitor rosuvastatin and the angiotensin receptor antagonist candesartan attenuate atherosclerosis in an apolipoprotein E-deficient mouse model of diabetes via effects on advanced glycation, oxidative stress and inflammation

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Rosuvastatin (T1676) 在该研究模型中被报道可降低与糖尿病加速动脉粥样硬化相关的分子驱动因素。具体而言，Rosuvastatin 降低了动脉粥样硬化斑块内晚期糖基化终末产物及其受体的积累，表明其直接作用于 AGE/RAGE 轴。Rosuvastatin 还作用于 NAD(P)H 氧化酶通路，调节其亚基丰度；在单用或与 candesartan 联用时，均可降低斑块与血管壁中多种 NAD(P)H 氧化酶亚基的丰度。与上述通路效应一致，Rosuvastatin 单用及联用均观察到斑块及邻近血管壁中硝基酪氨酸含量降低，这与抑制 NAD(P)H 氧化酶通路后超氧阴离子减少的机制相吻合。此外，Rosuvastatin 与 candesartan 联用在血管壁内对 AGE/RAGE 通路表现出更优的影响，突出了该组合在与糖基化相关机制上的增强作用。综上，研究记录了 Rosuvastatin 可减少斑块内 AGE 与 RAGE 的积累，调节血管组织中 NAD(P)H 氧化酶亚基谱，并与硝基酪氨酸水平下降相关；与 candesartan 联用时，对 AGE/RAGE 通路呈现更优调控效应。[3]

### ■ 2.2 Mevalonate improves anti-PD-1/PD-L1 efficacy by stabilizing CD274 mRNA

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▲血浆 MVA 代谢物与 NSCLC 患者抗 PD-1 治疗预后的关联分析 (A) 研究流程图：纳入接受抗 PD-1 免疫治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，依据生存期分为长生存组与短生存组；采集血浆样本进行代谢物提取，通过 LC-MS/MS 完成代谢组检测。 (B) 差异代谢物聚类热图：展示长、短生存组间显著差异代谢物的表达丰度，红色代表高表达，蓝色代表低表达。 (C) 差异代谢物火山图：横坐标为倍数变化对数（log₂FC），纵坐标为显著性负对数（-log₁₀ P Value）；MVA 为显著上调的关键代谢物。 (D) 短生存组（n=28）与长生存组（n=37）患者血浆 MVA 浓度散点图，两组差异具有统计学意义（P<0.0001）。 (E,F) 基于血浆 MVA 水平分层的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）Kaplan-Meier 生存曲线（n=65）；高 MVA 组患者预后更优，标注风险比（HR）与 P 值。 (G) 不同血浆 MVA 水平（低 / 中 / 高）患者的治疗应答分层：左图为疾病缓解类型占比（PD 疾病进展、SD 疾病稳定、PR 部分缓解、CR 完全缓解）；右图为客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）统计，高 MVA 组 ORR、DCR 显著升高。 (H) 低 / 中 / 高 MVA 亚组在年龄、性别、病理分型（LUSC 肺鳞癌、LUAD 肺腺癌）分布上无统计学差异（均 P>0.05）。

Rosuvastatin (T1676) 在本研究中被用于评估其对肿瘤细胞PD-L1（CD274）转录后层面的调控作用。研究显示，Rosuvastatin 可显著缩短CD274 mRNA的半衰期，而这一对mRNA稳定性的削弱在补充甲羟戊酸后被逆转，指示其作用受甲羟戊酸通路供给的影响。与mRNA稳定性结果相呼应，研究者采用含有人源CD274非翻译区的荧光素酶报告系统，发现Rosuvastatin 处理可显著改变CD274 3′-UTR 报告基因的表达。两类实验结果共同表明，Rosuvastatin 能在mRNA层面影响CD274，降低其稳定性，并作用于CD274 3′-UTR 相关的调控元件。mRNA半衰期测定与3′-UTR 报告基因实验的一致性证据，支持Rosuvastatin 通过与3′-UTR 相关的机制减少CD274 mRNA 的持续性，且该效应随甲羟戊酸的补充而发生可逆变化。上述结果明确了Rosuvastatin 对CD274的转录后调控特征，将甲羟戊酸通路的干预与CD274 mRNA 稳定性下降及3′-UTR 报告活性的变化相联系。[4]

### ■ 2.3 Using Pharmacovigilance Data for Signal Detection of Drug Interactions for Rosuvastatin.

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▲2013–2023 年瑞舒伐他汀相关不良事件报告筛选流程图 本流程图展示研究数据纳入与排除的完整筛选流程：2013–2023 年共检索得到 32304 份瑞舒伐他汀相关不良事件报告；基于报告人类型剔除 13339 份非医护人员上报记录，剩余 18965 份由医护人员提交的报告；经去重处理剔除 9188 份重复报告，最终得到 9777 份唯一有效报告；将有效报告分为横纹肌溶解相关不良事件（815 份）与其余所有类型不良事件（8962 份）两类。

Rosuvastatin (T1676) 在本研究中基于药物警戒数据库进行药物相互作用信号评估。研究使用美国FDA的FAERS数据库，旨在探讨当Rosuvastatin与被鉴定为强BCRP抑制剂的药物合用时，是否与横纹肌溶解报告频率升高相关。在真实世界数据中，Rosuvastatin与ticagrelor合用时横纹肌溶解的报告比值比显著升高（ROR 4.15），研究结果支持该组合导致横纹肌溶解风险增加。研究还得出结论：ticagrelor或febuxostat与Rosuvastatin相关的横纹肌溶解风险增加。此外，数据表明Rosuvastatin与febuxostat合用的横纹肌溶解报告比值比升高（2.5）。在此之外，研究还提示当Rosuvastatin与amiodarone、erlotinib或rifampicin合用时，可能与横纹肌溶解风险增加相关。为聚焦高可信度的不良事件信号，本研究将横纹肌溶解设定为主要结局事件，原因在于其此前已与ticagrelor和Rosuvastatin的合用相关，并据此在大规模自发报告系统中开展以转运体介导相互作用为导向的信号检测。[5]

## ■ 3. 结语

Rosuvastatin 通过选择性竞争性抑制HMG-CoA还原酶（HMGCR），阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，抑制固醇生物合成并减少异戊二烯中间体水平。文献报道其能减轻糖尿病加速的动脉粥样硬化，调控AGE/RAGE轴及NAD(P)H氧化酶通路；同时，Rosuvastatin 影响肿瘤细胞PD-L1 mRNA的稳定性，且此作用依赖甲羟戊酸通路；临床研究表明其与其他药物合用时因转运体抑制导致暴露量升高及横纹肌溶解风险增加。未来可进一步利用Rosuvastatin作为化学探针，深入解析胆固醇稳态、自噬调控、离子通道生理及抗菌机制，同时关注其药代动力学相互作用以保障临床安全。

## ■ 4. Q&A

Q1: Rosuvastatin 的主要作用机制是什么？

A1: Rosuvastatin 选择性竞争性抑制HMG-CoA还原酶（HMGCR），阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，抑制固醇生物合成并减少异戊二烯中间体。

Q2: 文献中Rosuvastatin如何影响肿瘤细胞中的PD-L1（CD274）表达？

A2: Rosuvastatin 通过缩短CD274 mRNA的半衰期降低其稳定性，作用于CD274 3′-UTR相关调控元件，该效应可被甲羟戊酸补充逆转，显示其依赖于甲羟戊酸通路。

## ■ 5. 参考文献

[1] Istvan ES, Deisenhofer J, et al. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science. 2001;292(5519):1160-1164.

[2] Brown MS, Goldstein JL, et al. The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor. Cell. 1997;89(3):331-340.

[3] Calkin A, Giunti S, Sheehy K, Chew C, Boolell V, Rajaram Y, et al.. The HMG-CoA reductase inhibitor rosuvastatin and the angiotensin receptor antagonist candesartan attenuate atherosclerosis in an apolipoprotein E-deficient mouse model of diabetes via effects on advanced glycation, oxidative stress and inflammation. Diabetologia. 2008;51(9):1731-1740.

[4] Zhang W, Pan X, Xu Y, Guo H, Zheng M, Chen X, et al.. Mevalonate improves anti-PD-1/PD-L1 efficacy by stabilizing CD274 mRNA. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2023;13(6):2585-2600.

[5] Levomäki R, Hirvensalo P, Tornio A, Filppula A. Using Pharmacovigilance Data for Signal Detection of Drug Interactions for Rosuvastatin.. Basic & clinical pharmacology & toxicology. 2026;139(2):e70271.

■1.背景介绍▲Rosuvastatin(T1676)，CAS:287714-41-4的化学结构式Rosuvastati

■ 【TargetMol 明星分子】- Rosuvastatin: 精准调控甲羟戊酸通路的多功能研究利器

■1.背景介绍▲Rosuvastatin(T1676)，CAS:287714-41-4的化学结构式Rosuvastatin(T1676)，CAS:287714-41-4是选择性、竞争性抑制3‑羟基‑3‑甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的分子，IC50为11nM，因而可高亲和度精准干预甲羟戊酸途径。其通过占据HMGCR活性位点阻断HMG‑CoA向甲羟戊酸的转化，从而抑制固醇新

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Rosuvastatin（T1676，CAS:287714-41-4）为选择性HMGCR竞争性抑制剂（IC50=11nM），精准阻断甲羟戊酸通路。研究显示其可抑制动脉粥样硬化进展，经调控AGE/RAGE轴及NAD(P)H氧化酶通路减少氧化应激；同时缩短CD274 mRNA半衰期，增强抗PD-1疗效；并提示与ticagrelor等强BCRP抑制剂联用增加横纹肌溶解风险。适用于胆固醇稳态、自噬信号及药物相互作用研究。

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