## ■ 1. 背景介绍

Pinometostat (T3099)，CAS: 1380288-87-8 是一款高效抑制剂，特异性作用于组蛋白甲基转移酶DOT1L，表现出皮摩尔级亲和力（Ki = 80 pM）。DOT1L 催化组蛋白H3第79位赖氨酸（H3K79）的单、二、三甲基化，该位点位于核小体核心，常与活跃转录和RNA聚合酶II延伸相关。在白血病发生中，尤其是MLL/KMT2A基因重排背景下，融合蛋白可通过AF9、ENL或AF10等伙伴异常招募DOT1L，导致在致白血病基因座形成异常H3K79甲基化并维持HOX与MEIS等转录程序的高表达[1,2]。Pinometostat 通过占据DOT1L催化位点、功能性竞争甲基供体S-腺苷甲硫氨酸，阻断对H3K79的甲基转移，从而降低全基因组及关键基因座的H3K79甲基化（尤以H3K79me2显著），并重塑染色质与转录延伸。

在“组蛋白甲基转移酶”通路中，关键要素包括DOT1L、与MLL融合复合体相关的招募模块、作为底物的核小体H3K79，以及S-腺苷甲硫氨酸。Pinometostat 通过直接抑制DOT1L活性来调控该通路，进而下调白血病相关基因网络（如HOXA簇与MEIS1），与体外模型中增殖受限和分化/凋亡增强相吻合[2]。鉴于H3K79甲基化标记的更新可与细胞分裂进程相关，转录抑制与表型变化常与标记耗竭的时间动力学一致[2]。

在研究用途上，Pinometostat 是解析DOT1L维持型转录功能与H3K79甲基化作用因果关系的利器。其在模型中的抗肿瘤活性与通路选择性，使其适用于评估不同白血病亚型对DOT1L的依赖性，并用于标定生物标志物（如H3K79me2水平、HOXA/MEIS转录输出及RNA聚合酶II延伸特征）[1,2]。研究者可利用Pinometostat：模拟MLL重排白血病中DOT1L驱动基因表达的药理性抑制；开展时间序列实验以描绘染色质标记衰减与转录重编程；并探索与异常MLL复合体或协同染色质调控因子联合干预的实验策略，从而系统化地检验DOT1L–H3K79轴在白血病中的生物学脆弱性。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 The transcription factor HOXA9 induces expression of the chromatin modifier SMYD3 to drive leukemogenesis

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▲ Pinometostat（EPZ5676）可浓度依赖性抑制急性髓系白血病细胞的增殖活力。

Pinometostat (T3099) 在本研究中以联合用药的形式被评估。论文报告指出，当Pinometostat与BCI-121联合使用时，两者呈现协同作用，可抑制细胞增殖并限制分化阻滞。该结果明确界定了Pinometostat在联合用药条件下所产生的正向贡献：研究将这种效应描述为“协同”，表明联合应用带来了强化的抑制效果。文中所述影响覆盖两个关键的细胞学过程，即与恶性表型密切相关的细胞增殖以及分化受阻状态的维持。报告明确指出，包含Pinometostat的联合方案对这两类终点均产生了抑制作⽤，从而在同一设置下对细胞增长相关指标与分化相关表型同时施加限制。协同这一特征提示，Pinometostat在与BCI-121共同使用时，能够带来超出简单叠加预期的抑制强度，使得对增殖和分化阻滞的双重限制更加显著。综上，基于实验数据，研究为Pinometostat在特定联合方案中的作用提供了证据：其与BCI-121协同，既限制细胞增殖，也抑制分化阻滞，在相同的联合条件下对这两项观察到的结果产生一致、增强的正向影响。[3]

### ■ 2.2 BMP4 drives primed to naïve transition through PGC-like state

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![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/5056157f5eaf6451084dd80c88f74c66.png)

▲ 通过流式细胞术检测BVSC诱导效率、RT-qPCR检测PGC及滋养层标志物表达、RNA-seq及ChIP-seq分析转录组与染色质可及性变化、H3K79me2 ChIP-seq信号分析、以及Gata3/Gata6敲除及过表达功能验证，综合证实Pinometostat（EPZ5676）作为DOT1L抑制剂可通过降低H3K79me2水平调控染色质状态及关键转录因子表达，从而有效诱导外胚层干细胞向原始生殖细胞样细胞分化。

Pinometostat (T3099) 在一项以阶段1（S1）培养基为基础的缺失实验中被用于评估其对始基生殖细胞样细胞（PGCLCs）诱导的作用。研究在该系统中逐一移除化合物以筛选对PGC相关转变至关重要的因素；当从S1培养基中去除Pinometostat时，BV+SC+ PGCLCs的诱导被显著阻断，显示出在此条件下加入Pinometostat能够支持BV+SC+ PGCLCs的产生。研究同时明确Pinometostat属于DOT1L抑制剂，将其功能定位于转变早期与DOT1L相关的调控环节。于同一实验框架下，作者还报告另一种特异性DOT1L抑制剂的加入可挽救因去除Pinometostat而出现的缺陷，且在该体系中表现出较强效力。上述结果共同表明，在该实验体系的S1阶段，Pinometostat的存在有助于成功诱导BV+SC+ PGCLCs；当该化合物被移除时，该细胞群体显著减少，而通过作用机制相近的抑制剂可实现功能性恢复。[4]

## ■ 3. 结语

Pinometostat通过特异性抑制组蛋白甲基转移酶DOT1L，阻断组蛋白H3第79位赖氨酸（H3K79）的甲基化，进而重塑染色质结构及转录延伸。文献显示Pinometostat有效下调致白血病基因（如HOXA簇与MEIS1）表达，限制细胞增殖并促进分化或凋亡，在白血病模型中表现出抗肿瘤活性。同时，Pinometostat在始基生殖细胞样细胞（PGCLCs）诱导过程中发挥关键作用，其撤除显著阻断PGCLC的形成，该缺陷可被其他DOT1L抑制剂挽救。未来研究可聚焦于Pinometostat联合用药策略以协同克服白血病细胞的增殖及分化阻滞，深入解析其在细胞命运转变中的表观遗传调控作用，以及筛选预测DOT1L依赖性的生物标志物。

## ■ 4. Q&A

Q1: Pinometostat的分子靶点及作用机制是什么？

A1: Pinometostat特异性抑制组蛋白甲基转移酶DOT1L，通过阻断组蛋白H3第79位赖氨酸（H3K79）的甲基化，降低H3K79甲基化水平，重塑染色质结构及转录延伸。

Q2: Pinometostat如何影响与白血病相关的基因表达及细胞表型？

A2: Pinometostat通过降低致白血病基因座的H3K79甲基化，抑制HOXA簇与MEIS等致白血病基因网络表达，导致细胞增殖受限并促进分化或凋亡。

Q3: Pinometostat在始基生殖细胞样细胞（PGCLCs）诱导中起什么作用？

A3: Pinometostat有助于BV+SC+ PGCLCs的诱导，其撤除显著阻断PGCLC的形成，该缺陷可通过加入其他特异性DOT1L抑制剂挽救。

## ■ 5. 参考文献

[1] Nguyen AT, Zhang Y, et al. The diverse functions of Dot1 and H3K79 methylation. Genes Dev. 2011;25(13):1345-1358.

[2] Daigle SR, Olhava EJ, et al. Selective killing of mixed lineage leukemia cells by a potent small-molecule DOT1L inhibitor. Cancer Cell. 2011;20(1):53-65.

[3] Zhang L, Zhong J, Yang L, Ye Q, Jin Y, Liu C, et al.. The transcription factor HOXA9 induces expression of the chromatin modifier SMYD3 to drive leukemogenesis. Journal of Biological Chemistry. 2025;301(7):110320.

[4] Yu S, Zhou C, He J, Yao Z, Huang X, Rong B, et al.. BMP4 drives primed to naïve transition through PGC-like state. Nature Communications. 2022;13(1):.

■1.背景介绍Pinometostat(T3099)，CAS:1380288-87-8是一款高效抑制剂，特异性作用于组蛋

Pinometostat: 靶向DOT1L调控白血病及细胞转录命运的利器

■1.背景介绍Pinometostat(T3099)，CAS:1380288-87-8是一款高效抑制剂，特异性作用于组蛋白甲基转移酶DOT1L，表现出皮摩尔级亲和力（Ki=80pM）。DOT1L催化组蛋白H3第79位赖氨酸（H3K79）的单、二、三甲基化，该位点位于核小体核心，常与活跃转录和RNA聚合酶II延伸相关。在白血病发生中，尤其是MLL/KMT2A基因重排背景下，融合蛋

其他

Pinometostat（T3099）是高效特异性DOT1L抑制剂（Ki=80pM），通过阻断H3K79甲基化重塑染色质，下调MLL重排白血病中HOXA/MEIS1基因网络，抑制增殖并诱导分化。文献证实其与BCI-121协同增强抗白血病效应，并在外胚层干细胞向PGCLC转变中不可或缺。该化合物为研究DOT1L-H3K79轴生物学脆弱性及联合治疗策略提供关键工具。

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Pinometostat（T3099）是高效特异性DOT1L抑制剂（Ki=80pM），通过阻断H3K79甲基化重塑染色质，下调MLL重排白血病中HOXA/MEIS1基因网络，抑制增殖并诱导分化。文献证实其与BCI-121协同增强抗白血病效应，并在外胚层干细胞向PGCLC转变中不可或缺。该化合物为研究DOT1L-H3K7...

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