## ■ 1. 背景介绍

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▲ Calycosin (T3923)，CAS: 20575-57-9

Calycosin (T3923)，CAS: 20575-57-9 是一种选择性雌激素受体调节剂，具有显著的情境依赖性，核心作用与雌激素受体β（ERβ）相关。在乳腺肿瘤模型中，Calycosin 通过 ERβ 依赖的途径调控胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）、p38 MAPK 以及 PI3K/Akt 信号轴，从而抑制细胞生长。其通过削弱 IGF-1R 驱动的 PI3K/Akt 促存活信号，并相对强化应激相关的 p38 MAPK 输出，将信号平衡由促增殖转向抗增殖。与此一致，Calycosin 在人卵巢癌 SKOV3 细胞中可激活半胱天冬酶级联并调控 Bcl-2 家族蛋白以触发凋亡，并在体内外均显示出对骨肉瘤的诱导凋亡效应。这与经典的凋亡机制相吻合，即 Bcl-2 家族决定线粒体外膜通透化阈值，半胱天冬酶级联负责执行性降解过程[1]。

在血管系统中，Calycosin 能在体外诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的血管生成，凸显其 SERM 特征下的组织选择性：内皮中的 ER 介导转录与激酶网络联动可促进运动与形态重塑，这与其在部分肿瘤细胞中的抗增殖表型形成对比。因此，Calycosin 适用于解析 ER 亚型偏好与生长因子网络如何共同决定不同细胞谱系的命运。

Calycosin 亦作用于黑色素生成通路：其对酪氨酸酶的抑制 IC50 为 38.4 μM，并能调控黑色素生成相关酶的表达，使之成为研究黑色素合成与色素形成生物学的化学探针。鉴于酪氨酸酶催化黑色素生成中限速的氧化步骤，Calycosin 同时在酶活性层级与转录调控层级施加干预，可为阐释该通路的控制与反馈提供互补切入点[2]。

综合来看，Calycosin 是一类多面向的研究工具：可用于（i）解析以 ERβ 为核心与 IGF-1R、p38 MAPK、PI3K/Akt 的信号整合；（ii）描绘由 Bcl-2 家族重设与半胱天冬酶活化驱动的凋亡承诺；（iii）研究 ER 相关网络诱发的内皮血管生成程序；以及（iv）在色素研究中评估黑色素生成酶表达与酪氨酸酶的直接抑制效应。其在肿瘤细胞诱导凋亡、在内皮细胞诱导血管生成、在黑色素细胞抑制酪氨酸酶的分化表型，为开展情境分辨的对照实验、通路上游-下游的外显子分析、以及与 IGF-1R/PI3K 抑制剂或 p38 调控剂的联合设计提供了丰富空间。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Calycosin synergizes with methotrexate in the treatment of Sjögren’s disease by targeting BATF in T follicular helper cells

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▲ (a, b) 在 IL-6 刺激前，用化合物 Caly (20 μM) 或对照溶剂预处理初始 CD4+ T 细胞 30 分钟。Western blot 及共聚焦显微镜检测显示，Caly 处理组与 Tfh 组相比，pSTAT3 与 STAT3 的比值（a）及核内 pSTAT3 的平均荧光强度（b）均无显著差异。(c) Caly 预处理并接受 IL-6 刺激 8 小时后的 RNA-Seq 火山图显示了差异表达基因（DEGs）的分布。(d) 不同浓度 Caly 处理下，通过 RT-qPCR 检测获得的 化合物 Caly 对 Maf 表达的浓度依赖性抑制曲线（IC₅₀：9.44 μM）。(e) 在 Tfh 极化条件下，分别使用 Caly 或 c-Maf 抑制剂 Nivalenol (Niv) 处理，结果显示：Caly 显著降低了 c-Maf 的 mRNA 水平（8 h）、Tfh 细胞数量（3 d）及 IL-21 分泌量；且 Caly 与 Niv 联合处理组的上述指标与 Caly 单药处理组相比无显著差异。

Calycosin (T3923) 在本研究中被报道可抑制致病性滤泡辅助性T细胞（Tfh）反应。文中明确指出，Calycosin 有效抑制致病性Tfh细胞反应。在机制层面，于Tfh极化条件下，Calycosin 能迅速与转录因子BATF结合，并在人体与小鼠CD4+ T细胞中显著破坏BATF介导的Maf基因转录，显示其直接作用于调控Tfh程序的关键分子。在体内实验方面，Calycosin 与甲氨蝶呤表现出协同作用：在既往建立的实验性干燥综合征小鼠模型中，甲氨蝶呤与 Calycosin 联用可减轻慢性炎症小鼠的疾病病理与自身抗体水平，并伴随研究中所描述的疾病缓解迹象。此外，该研究还报告，此类免疫调节功能在干燥综合征患者的外周血单个核细胞中得到验证，支持其在来源于患者的人类免疫细胞中的活性。以上结果共同表明，Calycosin 抑制致病性Tfh反应，结合BATF并破坏其介导的Maf转录，在人与鼠CD4+ T细胞中具有一致的机制特征，同时与甲氨蝶呤在实验性模型中协同降低病理与自身抗体，并在患者来源细胞中显示免疫调节效应。[3]

### ■ 2.2 Efficient, complete biosynthesis of isoflavonoid calycosin-7-glucoside by metabolically engineered yeast cell factories.

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▲碳源（Carbon Source）经 p-香豆酸（p-Coumaric Acid）进入苯丙烷途径。绿色箭头标示了目标化合物 CG 的特异性合成支路：p-香豆酸经多步酶促反应依次生成大豆苷元（Daidzein）、芒柄花素（Formononetin）、毛蕊异黄酮（Calycosin），并在 AmUGT2 酶催化及 UDP-葡萄糖（UDP-Glc）作为糖基供体下，最终生成目标化合物 CG。棕色路线展示了碳源分流至丙酮酸（Pyruvate）并进入脂肪酸合成途径（Fatty acid synthesis），最终促进细胞生长（Cell Growth）。图中同时标注了关键酶的过表达（绿色加粗字体）及辅助因子（SAM、SAH、UDP-Glc）的供应节点。

Calycosin (T3923) 在本研究中被设计用于在酵母中实现去新生合成，其产物以7-糖苷形式构建并在宿主内完整重建了生物合成通路。作者建立了可去新生合成目标分子的酵母平台，并在摇瓶条件下利用简单碳源实现了47.60 mg/L 的产量；这一结果源于对植物来源催化酶的筛选、碳源利用的优化、关键前体供给以及辅因子代谢工程的综合实施。此外，通过将通路基因置于多拷贝载体上表达，产量相较于基因组整合菌株提高了223%。为提升通路选择性，研究者对关键糖基转移酶实施理性蛋白工程，两种单点突变体L11G与F196C显著降低了副产物糖苷的生成，同时在体内外实验中保持了与野生型相当的目标生物合成活性。整体而言，该工作展示了面向 Calycosin 的酵母去新生合成平台，在摇瓶条件下实现了可量化的产量，并通过基因剂量提升与酶工程提高了产物选择性且维持了催化性能。[4]

### ■ 2.3 Qishen Granules attenuate adverse ventricular remodeling in chronic heart failure by promoting Legumain/Arg1/Rac1-mediated efferocytosis of resident cardiac macrophages.

![006.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/809cb5ab3dc51ea8a0e0b77d5d782066.png)

![007.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/6171931cae59099c8e84baac007cadf5.jpg)

▲ (A, B) 各组心脏 TUNEL 染色代表性图像及 TUNEL 阳性细胞的定量分析显示，与模型组（Model）相比，化合物 QSG 低剂量（QSG-L）、高剂量（QSG-H）及阳性对照化合物福辛普利（Fosinopril）干预组的凋亡指数均显著降低。(C, D) 各组心肌梗死区 Cleaved Caspase-3 的 Western blot 分析及定量统计，QSG 高低剂量组及 Fosinopril 组的 Cleaved Caspase-3 蛋白表达水平均低于模型组。(E, F) 各组心肌梗死区 Bax 与 Bcl-2 的 mRNA 表达水平显示，QSG 及 Fosinopril 干预降低了促凋亡基因 Bax 的表达，并提高了抗凋亡基因 Bcl-2 的表达。

Calycosin (T3923) 被鉴定为Qishen Granules的重要活性成分之一。分子对接与分子动力学结果显示，Calycosin 对LGMN具有较强的结合亲和力，且其对接能量低于−6 kcal/mol，提示亲和力较高。与此一致，研究报告Calycosin 上调Legumain表达，并表现出对Legumain的稳定结合亲和力。在功能层面，RT-qPCR结果显示Calycosin 在心脏驻留巨噬细胞中上调Lgmn、Arg1与Rac1的表达，指向与凋亡细胞清除相关通路的激活。活细胞成像进一步证明，Calycosin 可增强心脏驻留巨噬细胞的凋亡细胞清除能力，与其促进与细胞骨架重塑相关基因表达的发现相一致。细胞安全性方面，Calycosin 在80 μM以下对心脏驻留巨噬细胞未见细胞毒性。综上，Calycosin 与LGMN呈现有利的相互作用特征，能够提高Lgmn、Arg1与Rac1的表达，并增强心脏驻留巨噬细胞的凋亡细胞清除功能，同时在所测试浓度范围内保持良好的细胞相容性。[5]

## ■ 3. 结语

Calycosin 作为一种选择性雌激素受体调节剂，优先作用于 ERβ，调控包括 IGF-1R、p38 MAPK 和 PI3K/Akt 等关键信号通路，促使细胞由增殖向凋亡转变。其通过调节 Bcl-2 家族蛋白和激活半胱天冬酶级联实现细胞凋亡，同时在内皮细胞中诱导血管生成，在黑色素细胞中抑制酪氨酸酶活性，调控黑色素生成。文献报道显示，Calycosin 在干燥综合征中与甲氨蝶呤协同抑制致病性滤泡辅助性T细胞，具备免疫调节功能；其通过代谢工程实现酵母中生物合成，具备规模化生产潜力；且在心脏巨噬细胞中通过上调 Legumain 通路增强凋亡细胞清除。未来研究可聚焦其在自身免疫疾病、癌症组合治疗和心血管修复中的应用，同时优化其生物合成路径，深入解析组织特异性信号机制。

## ■ 4. Q&A

Q1: Calycosin 在癌症模型中抑制细胞增殖的主要机制是什么？

A1: Calycosin 作为选择性雌激素受体调节剂，主要通过ERβ调控IGF-1R、p38 MAPK和PI3K/Akt信号通路，抑制促存活信号，增强应激相关p38 MAPK输出，促使细胞由增殖向凋亡转变，并通过激活半胱天冬酶级联和调节Bcl-2家族蛋白诱导细胞凋亡。

Q2: 文献中Calcyosin在干燥综合征中的免疫调节作用是如何体现的？

A2: Calycosin 通过结合转录因子BATF，破坏BATF介导的Maf基因转录，抑制致病性滤泡辅助性T细胞反应，并与甲氨蝶呤协同作用，在实验性干燥综合征小鼠模型中减轻疾病病理和自身抗体水平，且在患者来源细胞中验证了其免疫调节活性。

Q3: Calycosin的生物合成研究取得了哪些进展？

A3: 研究者在酵母中成功重建了Calcyosin-7-糖苷的完整生物合成路径，实现摇瓶条件下47.60 mg/L产量。通过多拷贝载体表达提高产量223%，并通过关键糖基转移酶的蛋白工程减少副产物生成，同时保持催化活性，展示了高效的微生物合成平台。

## ■ 5. 参考文献

[1] Elmore S. Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol Pathol. 2007;35(4):495-516.

[2] Hearing VJ, Tsukamoto K. Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J. 1991;5(14):2902-2909.

[3] Yu S, Wu M, Li P, Chen Y, Xie J, Xu X, et al.. Calycosin synergizes with methotrexate in the treatment of Sjögren’s disease by targeting BATF in T follicular helper cells. Acta Pharmacologica Sinica. 2025;46(7):1990-2005.

[4] Zhang W, Xu M, Wang L, Qiao X, Yang S, Liu Y, et al.. Efficient, complete biosynthesis of isoflavonoid calycosin-7-glucoside by metabolically engineered yeast cell factories.. Frontiers in bioengineering and biotechnology. 2026;14():1875470.

[5] Tao M, Min S, Liu J, Xiao H, Xiao T, Liang S, et al.. Qishen Granules attenuate adverse ventricular remodeling in chronic heart failure by promoting Legumain/Arg1/Rac1-mediated efferocytosis of resident cardiac macrophages.. Chinese medicine. 2026;21(1):.

■1.背景介绍▲Calycosin(T3923)，CAS:20575-57-9Calycosin(T3923)，CAS:

Calycosin: 多靶点调控下的选择性雌激素受体调节剂与免疫调节新星

■1.背景介绍▲Calycosin(T3923)，CAS:20575-57-9Calycosin(T3923)，CAS:20575-57-9是一种选择性雌激素受体调节剂，具有显著的情境依赖性，核心作用与雌激素受体β（ERβ）相关。在乳腺肿瘤模型中，Calycosin通过ERβ依赖的途径调控胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）、p38MAPK以及PI3K/Akt信号轴，从而抑制细

其他

Calycosin (CAS:20575-57-9) 作为选择性雌激素受体调节剂，通过ERβ调控IGF-1R、p38MAPK及PI3K/Akt信号通路诱导肿瘤细胞凋亡，同时在内皮细胞促进血管生成、黑色素细胞抑制酪氨酸酶。研究表明其可结合BATF抑制Tfh反应，与甲氨蝶呤协同治疗干燥综合征；酵母工程实现47.60mg/L生物合成；并增强心脏巨噬细胞凋亡清除功能。

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