## ■ 1. 背景介绍

DI-87 (T39550)，CAS: 2107280-55-5 是一种新型且可口服的脱氧胞苷激酶（dCK）抑制剂，具有良好的体外活性和低蛋白结合率，便于在细胞及体内研究中实现稳定暴露与明确的药效学评估。dCK 负责核苷酸再利用通路中脱氧胞苷至脱氧胞苷一磷酸（dCMP）的首个限速磷酸化反应，随后经CMP激酶与核苷二磷酸激酶级联生成供DNA合成所需的三磷酸脱氧核苷（dNTP）[1]。DI-87 通过与 dCK 结合阻断脱氧胞苷的磷酸化，削弱再利用通路的通量并降低细胞内 dNTP 水平，从而限制DNA前体供给，引发DNA链延伸减缓或停滞，并导致以S期富集为特征的细胞周期停滞，这与dNTP不足诱发的复制压力相一致[2]。

在更广义的DNA/RNA合成网络中，dCK 与核糖核苷酸还原酶、胸苷酸合成酶等新生合成关键酶协同维持 dNTP 平衡。DI-87 在由 dCK 统领的再利用入口处选择性调节该网络，促使细胞更依赖新生合成，降低由脱氧胞苷供给的 dCTP 水平，扰动四种 dNTP 的化学计量平衡；这种平衡对于复制保真度与复制叉推进至关重要[2]。上述紊乱可激活S期检查点并减缓或阻断复制叉，为观测到的S期停滞提供了机制支撑。

DI-87 与胸苷的功能互作尤为引人注目。外源胸苷可提升胞内 dTTP，并通过对核糖核苷酸还原酶等节点的反馈加剧 dNTP 失衡[2]。当与阻断脱氧胞苷再利用的 DI-87 联用时，这种双重压力会进一步加深 dCTP 枯竭并强化DNA合成阻断。在研究模型中，胸苷与 DI-87 联合显著抑制肿瘤生长，提供了考察由 dNTP 池驱动的复制动力学的可控体系。

作为研究工具，DI-87 可用于：（i）解析 dCK 对 dNTP 稳态与 S 期调控的贡献；（ii）构建从渐进式 dNTP 降低到复制叉行为变化的药效学响应曲线；（iii）探究再利用与新生通路间的网络可塑性；以及（iv）与核苷（酸）代谢调节剂（如胸苷或新生通路抑制剂）进行系统联合以描绘代谢脆弱性。其可口服性与低蛋白结合率有利于在体内实现持久靶点占领并完成严谨的PK/PD 对应研究。综上，DI-87 为精准操控DNA合成轴、研究再利用通路生物学、复制压力表型与 dNTP 池调控提供了有力抓手[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Deoxycytidine kinase inhibition: Rewiring tumor nucleotide metabolism for therapeutic gain.

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▲ DI-87可显著抑制C4-2和22Rv1前列腺癌肿瘤生长，并升高血浆脱氧胞苷（dC）水平，表明DI-87通过抑制脱氧胞苷激酶（dCK）发挥抗肿瘤活性。

DI-87 (T39550) 被明确描述为源自UCLA Radu实验室、可口服的去氧胞苷激酶（dCK）抑制剂，并已推进到临床前之后的阶段。其特征包括低纳摩尔级细胞效力、具备口服暴露与肿瘤渗透能力，并在给药剂量与方案下实现了经PET验证的靶点抑制并产生体内效应。在急性淋巴细胞白血病异种移植模型中，单次25 mg/kg口服给药后3小时即可实现dCK完全抑制，抑制效应可维持至12小时，并于36小时出现恢复。在同一白血病模型中，联合胸苷以阻断从头合成途径并以25 mg/kg、每日两次给药，获得了近乎完全的肿瘤生长抑制。在实体瘤研究中，DI-87于C4–2去势抵抗性前列腺癌模型中带来显著的肿瘤生长抑制，且给药期间有50%的肿瘤出现回缩。在22Rv1移植瘤小鼠中，DI-87实现肿瘤生长抑制并升高血浆去氧胞苷水平，从而验证了体内靶点结合与dCK抑制。 [3]

### ■ 2.2 Targeting deoxycytidine kinase improves symptoms in mouse models of multiple sclerosis.

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▲ DI-87从疾病诱导第1天开始每日口服给药，可显著减轻EAE小鼠的临床症状、延缓发病并降低中枢神经系统炎症浸润和脱髓鞘，表明DI-87通过抑制脱氧胞苷激酶发挥免疫调节和疾病缓解作用。

DI-87 (T39550) 被描述为dCK（脱氧胞苷激酶）的新型小分子抑制剂，针对核苷酸补救合成通路的限速环节。在小鼠中，DI-87 抑制了淋巴器官的脱氧核苷补救活性，表现为一次给药后骨髓与脾脏中[18F]FAC摄取降低；在75 mg/kg 剂量下还使血浆脱氧胞苷水平升高。在MOG 35–55 诱导的EAE模型中，预防性给予DI-87 可推迟症状出现，并降低疾病高峰期与总体症状严重度；在100 mg/kg 每日一次与75 mg/kg 每日两次等给药方案以及雌雄小鼠中均显示效应。与临床评分改善相一致，DI-87 处理组的小鼠中枢神经系统浸润性白细胞减少，脱髓鞘程度降低。免疫谱系分析显示，诱导后第10天，淋巴结中DI-87 增加了一个表征初始CD4 T细胞的元簇，并降低了一个表征活化CD4 T细胞的元簇；脾脏中则降低了一个记忆CD4 T细胞元簇。机制上，四聚体与CyTOF数据表明，DI-87 在疾病早期阻断B细胞与CD4 T细胞的活化诱导增殖，导致初始T细胞增多、记忆T细胞减少，并在第3天与第10天均抑制活化CD4 T细胞的增殖。DI-87 亦在B细胞依赖的MOG 1–125 EAE模型中展现效应。[4]

### ■ 2.3 Development and preclinical pharmacology of a novel dCK inhibitor, DI-87.

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![006.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/abfe2c27fd3897d8efb92851854534df.jpg)

▲ 通过PET成像检测DI-87单次给药后不同剂量（5、10、25 mg/kg）下肿瘤中dCK活性的动态变化及模拟分析，证实DI-87可剂量依赖性地抑制dCK活性，且高剂量（25 mg/kg）下抑制作用更持久。

DI-87 (T39550) 被报道为一种脱氧胞苷激酶抑制剂。细胞实验显示，DI-87 的体外 EC50 为 10.2 nM，且蛋白结合率低。药代动力学结果表明，DI-87 在血浆中的浓度于给药后 1–3 小时达到峰值，而肿瘤内浓度低于血浆并在 3–9 小时后来且更持久地达到峰值；血浆浓度高于肿瘤浓度超过 3.5 倍。采用 PET 探针进行的药效学评估显示，口服 25 mg/kg 后 3 小时即可实现对 dCK 的完全抑制，并维持 12 小时，36 小时后酶活性完全恢复。另一组数据表明，25 mg/kg 剂量可实现 27 小时的完全抑制，36 小时恢复。对于 10 mg/kg 剂量，观察到完全抑制，并在 12 小时开始恢复。在与胸苷联合的重复给药方案下，25 mg/kg、每日两次的给药在 12 小时维持完全抑制，并实现最大程度的肿瘤生长抑制。[5]

## ■ 3. 结语

DI-87是一种强效且可口服的脱氧胞苷激酶（dCK）抑制剂，通过阻断脱氧胞苷的磷酸化，降低核苷酸补救通路的流量，导致细胞内dNTP池减少，诱发复制压力和S期细胞周期停滞。文献表明，DI-87具备低蛋白结合率和良好的药代动力学特性，能在体内实现有效靶点抑制，显著抑制肿瘤生长，且与胸苷联用效果更佳。在多发性硬化症小鼠模型中，DI-87还能调节免疫细胞活化，显示出广泛的治疗潜力。未来研究可进一步推进其肿瘤临床应用，探索联合核苷代谢调节剂的方案，并拓展其在自身免疫疾病中的免疫调节作用。

## ■ 4. Q&A

Q1: DI-87的主要作用机制是什么？

A1: DI-87通过抑制脱氧胞苷激酶（dCK）阻断脱氧胞苷的磷酸化，降低补救通路的通量和细胞内dNTP水平，导致复制压力和S期细胞周期停滞。

Q2: DI-87在肿瘤模型中有何表现？

A2: DI-87在白血病和实体瘤模型中显著抑制肿瘤生长，口服给药能实现完全的dCK抑制，且与胸苷联用时可几乎完全阻断肿瘤生长，并使部分肿瘤回缩。

Q3: DI-87在多发性硬化症模型中有哪些免疫学效应？

A3: DI-87减少淋巴器官的核苷补救活性，延迟症状出现，降低疾病严重度，减少中枢神经系统白细胞浸润和脱髓鞘，并阻断B细胞和CD4 T细胞的活化诱导增殖。

## ■ 5. 参考文献

[1] Eriksson S, Munch-Petersen B, Johansson K, Eklund H. Structure and function of cellular deoxyribonucleoside kinases. Cell Mol Life Sci. 2002;59(8):1327-1346.

[2] Mathews CK. Deoxyribonucleotide metabolism, mutagenesis and cancer. Nat Rev Cancer. 2015;15(9):528-539.

[3] Clark P, Thompson C, Schultz K. Deoxycytidine kinase inhibition: Rewiring tumor nucleotide metabolism for therapeutic gain.. Nucleosides, nucleotides & nucleic acids. 2026;():1-13.

[4] Chen B, Salas J, Trias A, Perez Rodriguez A, Tsang J, Guemes M, et al.. Targeting deoxycytidine kinase improves symptoms in mouse models of multiple sclerosis.. Immunology. 2023;168(1):152-169.

[5] Poddar S, Capparelli E, Rosser E, Gipson R, Wei L, Le T, et al.. Development and preclinical pharmacology of a novel dCK inhibitor, DI-87.. Biochemical pharmacology. 2020;172():113742.

■1.背景介绍DI-87(T39550)，CAS:2107280-55-5是一种新型且可口服的脱氧胞苷激酶（dCK）抑制

DI-87: 靶向脱氧胞苷激酶，精准调控DNA合成与肿瘤代谢新利器

■1.背景介绍DI-87(T39550)，CAS:2107280-55-5是一种新型且可口服的脱氧胞苷激酶（dCK）抑制剂，具有良好的体外活性和低蛋白结合率，便于在细胞及体内研究中实现稳定暴露与明确的药效学评估。dCK负责核苷酸再利用通路中脱氧胞苷至脱氧胞苷一磷酸（dCMP）的首个限速磷酸化反应，随后经CMP激酶与核苷二磷酸激酶级联生成供DNA合成所需的三磷酸脱氧核苷（dNTP

其他

DI-87是一种新型口服脱氧胞苷激酶抑制剂，通过阻断核苷酸补救通路降低dNTP水平，诱导复制压力与S期停滞。体外EC50为10.2nM，低蛋白结合率，单次口服25mg/kg可实现完全靶点抑制并维持12小时。在白血病和前列腺癌模型中显著抑制肿瘤生长，与胸苷联用近乎完全阻断肿瘤增殖，同时在多发性硬化症模型中展现免疫调节作用。

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DI-87是一种新型口服脱氧胞苷激酶抑制剂，通过阻断核苷酸补救通路降低dNTP水平，诱导复制压力与S期停滞。体外EC50为10.2nM，低蛋白结合率，单次口服25mg/kg可实现完全靶点抑制并维持12小时。在白血病和前列腺癌模型中显著抑制肿瘤生长，与胸苷联用近乎完全阻断肿瘤增殖，同时在多发性硬化症模型中展现免疫调节作用...

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