## ■ 1. 背景介绍

![001.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/22adb3bc28c5af6c7b8909784f8e77c5.png)

▲ Vepdegestrant (T39710，CAS: 2229711-68-4)的化学结构式

Vepdegestrant (T39710)，CAS: 2229711-68-4 是一种定向降解雌激素受体α（ERα）的PROTAC分子，通过“事件驱动”的蛋白质降解而非单纯拮抗实现信号抑制。该异双功能小分子一端结合ERα，另一端招募E3泛素连接酶，从而促使ERα多泛素化并由26S蛋白酶体清除，直接耗竭受体蛋白并关闭其转录调控程序[1]。在ER阳性乳腺癌细胞模型中，Vepdegestrant 以约1 nM 的DC50 实现强效ER降解，进而下调经典ER靶基因表达并抑制ER依赖型细胞增殖。值得注意的是，其作用扩展至携带ESR1配体结合域突变（如Y537S与D538G）的细胞，这些突变可稳定活化构象并维持类配体非依赖性转录；通过强制性去除受体，Vepdegestrant 有效绕开该突变驱动的持续信号[2]。

在雌激素信号通路中，雌二醇激活的ERα发生二聚，结合雌激素反应元件并募集共激活复合体，推动染色质重塑与一系列控制细胞周期、生存及谱系特征的基因转录。Vepdegestrant 通过在蛋白水平上耗竭这一枢纽型转录因子，瓦解ER与染色质的占位及共激活装配，从而降低经典ER靶基因转录。由于PROTAC具备催化式、事件驱动特性，研究者可通过调节化合物浓度与暴露时间精细控制ER的周转，分离“结合占有率”与“功能输出”之间的关系，从而精确描绘ER的剂量-效应曲线[1]。

在研究应用中，Vepdegestrant 可用于：①以快速、可逆的蛋白水平抑制评估不同细胞对ER的依赖性；②与选择性ER调节/降解剂并行对照，比较“降解”与“拮抗”机制差异；③在ESR1 Y537S/D538G背景下量化降解动力学与转录关闭，以解析突变ER生物学；④结合时间分辨的转录组、染色质免疫沉淀与蛋白质组学，描绘急性ER去除后的网络适应。其低纳摩尔级DC50 便于以最小暴露获得清晰的在靶读出，如ER蛋白条带消失、ER染色质结合降低及经典ER靶基因下调，并支持与通路干预剂联用以解析ER去除所暴露的互作节点，推动通路建模与ER相关脆弱性的前期研究[2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Estradiol pauses microtubule growth without increased incidence of catastrophe events

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![003.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/7d431a60f2cfd54ff68b9c1821c2404c.jpg)

▲ 经Vepdegestrant降解雌激素受体α后，Estradiol仍能显著增加hiPSC来源心肌细胞中微管生长暂停时间占比和微管末端标准偏差，表明Estradiol对微管的作用不依赖于雌激素受体α。

Vepdegestrant (T39710) 在人诱导多能干细胞来源心肌细胞中用于实现E2 receptor-α的下调，研究在对照与雌二醇处理条件下进行了共聚焦成像。基于这种以Vepdegestrant实现受体下调的细胞背景，研究定量评估了微管在生长期间进入暂停状态所占的时间分数，用以表征微管动力学的暂停行为。同时，研究还在Vepdegestrant处理的心肌细胞中定量测量了微管末端位置的标准差，并以平均值±标准误的形式报告这些数据。上述证据明确了Vepdegestrant用于降低E2 receptor-α水平的实验用途，并在该处理条件下对关键微管动力学参数进行了测量，包括生长期暂停时间分数与末端标准差，从而在既定的对照与雌二醇条件下对微管行为进行定量描述。整体流程为：在Vepdegestrant介导E2 receptor-α下调的心肌细胞中完成共聚焦成像，随后针对同一Vepdegestrant处理背景下的细胞开展微管暂停与末端标准差的定量分析，明确了该化合物在受体下调中的作用及其关联的微管动力学指标测量。[3]

### ■ 2.2 Stability Evaluation and Pharmacokinetic Profiling of Vepdegestrant in Rodents Using Liquid Chromatography–Tandem Mass Spectrometry

![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/9725e4f2c05c36b19bbb78aa04f7d693.png)

![005.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/95b4c28a1acf53ca784d73a023cbacd6.jpg)

▲ 通过产物离子质谱图对Vepdegestrant进行特征性碎片离子分析，为其在生物样品中的定量检测提供了谱学依据。

Vepdegestrant (T39710) 被界定为一种雌激素受体降解剂。研究建立并按FDA与EMA指南验证了用于小鼠与大鼠血浆中定量Vepdegestrant的HPLC–MS/MS方法。质谱表征显示，Vepdegestrant在正离子ESI模式下生成前体离子m/z 724.3，并以MRM转itions m/z 724.3 → 396.3进行定量。方法学评估表明，其在规定贮存条件下具有稳定性。体外pH稳定性结果显示，在pH 2、37 °C孵育2小时后，Vepdegestrant剩余量为82.6%；而在pH 4–10条件下，于37 °C孵育30分钟内迅速下降，2小时后仅剩2.25–12.8%。对应的半衰期分别为pH 2、4、6、7.4、8与10时的7.35、0.77、0.40、0.50、0.38与0.60小时。基质评估支持方法学可靠性：在小鼠血浆中，基质效应、回收率与过程效率分别为87.6–111.3%、90.7–110.7%与91.9–104.9%；在大鼠血浆中分别为85.4–107.0%、84.04–99.26%与78.65–94.26%。药代动力学评价还表明，Vepdegestrant在大鼠中的口服生物利用度高于小鼠。[4]

### ■ 2.3 Integrated transcriptomic and molecular docking analysis identifies Rhotekin 2 as a promising therapeutic target for overcoming gemcitabine resistance in cholangiocarcinoma.

![006.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/ae579bc436c5f377428280e3f1c9bfa1.png)

Vepdegestrant (T39710) 在对RTKN2的对接分析中被归入结合位点9的高分化合物之一，其计算结合能为-10.91 kcal/mol。于该位点内，Vepdegestrant 展现出明确的相互作用特征，与Arg7和Thr83形成两条氢键。基于对RTKN2多个配体结合位点的综合分子对接结果，研究将排名居前的化合物视为潜在的RTKN2抑制剂，由此提示 Vepdegestrant 具备成为潜在RTKN2抑制剂的可能性。上述证据将 Vepdegestrant 置于特定RTKN2口袋中的高亲和候选者之列，并给出残基层面的直接作用信息，体现其稳定结合的特征。综合其对接评分与氢键相互作用模式，研究支持在该计算筛选框架下进一步关注 Vepdegestrant 作为RTKN2作用分子的优先性。[5]

## ■ 3. 结语

Vepdegestrant 作为一种PROTAC分子，通过一端结合雌激素受体α（ERα），另一端招募E3泛素连接酶，促进ERα的多泛素化及26S蛋白酶体介导的降解，从而有效耗竭受体蛋白及其转录功能。文献显示Vepdegestrant在低纳摩尔浓度下强效降解ERα，抑制ER依赖的基因表达与细胞增殖，且能绕开ESR1 Y537S/D538G突变导致的持续信号传导。药代动力学研究指出其在酸性条件下稳定性较好，并在大鼠中口服生物利用度优于小鼠。此外，分子对接分析提示其可能具备抑制RTKN2的潜力，拓展了治疗应用前景。未来可进一步深入研究突变ER降解动力学、联合治疗中信号通路的协同作用，以及RTKN2靶向验证，以推动其临床前药理学研究。

## ■ 4. Q&A

Q1: Vepdegestrant的作用机制是什么？

A1: Vepdegestrant是一种PROTAC分子，通过结合ERα并招募E3泛素连接酶，促进ERα的多泛素化及蛋白酶体降解，耗竭受体蛋白并抑制其转录功能。

Q2: Vepdegestrant对ESR1 Y537S和D538G突变的效果如何？

A2: Vepdegestrant能够有效降解携带Y537S和D538G突变的ERα，这些突变稳定受体活化构象并维持非配体依赖性转录，Vepdegestrant通过强制性去除受体绕开了这种持续信号。

Q3: Vepdegestrant在啮齿动物中的药代动力学特征是什么？

A3: Vepdegestrant在酸性pH（pH 2）条件下稳定性好，半衰期约7.35小时，在中性至碱性pH下快速降解。口服生物利用度低至中等，大鼠优于小鼠。

## ■ 5. 参考文献

[1] Pettersson M, Crews CM, et al. PROteolysis Targeting Chimeras (PROTACs)—past, present and future. Drug Discov Today. 2019;24(6):1153-1158.

[2] Toy W, Shen Y, et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet. 2013;45(12):1439-1445.

[3] Ogren A, Zimmerman N, Stark S, McClellan M, Gonzalez S, Hartweck L, et al.. Estradiol pauses microtubule growth without increased incidence of catastrophe events. Communications Biology. 2025;8(1):.

[4] Choi H, Choi J, Kim J, Lee Y, Cho K, Koo T. Stability Evaluation and Pharmacokinetic Profiling of Vepdegestrant in Rodents Using Liquid Chromatography–Tandem Mass Spectrometry. Molecules. 2024;29(17):4048.

[5] Kidoikhammouan S, Mahalapbutr P, Ma-In P, Lert-Itthiporn W, Deenonpoe R, Suriya U, et al.. Integrated transcriptomic and molecular docking analysis identifies Rhotekin 2 as a promising therapeutic target for overcoming gemcitabine resistance in cholangiocarcinoma.. Biomedical reports. 2026;24(5):52.

■1.背景介绍▲Vepdegestrant(T39710，CAS:2229711-68-4)的化学结构式Vepdeges

Vepdegestrant: 靶向降解雌激素受体α，突破耐药乳腺癌治疗的新希望

■1.背景介绍▲Vepdegestrant(T39710，CAS:2229711-68-4)的化学结构式Vepdegestrant(T39710)，CAS:2229711-68-4是一种定向降解雌激素受体α（ERα）的PROTAC分子，通过“事件驱动”的蛋白质降解而非单纯拮抗实现信号抑制。该异双功能小分子一端结合ERα，另一端招募E3泛素连接酶，从而促使ERα多泛素化并由26S

其他

Vepdegestrant(T39710)是一种靶向降解雌激素受体α的PROTAC分子，以约1nM DC50强效降解ERα，抑制ER阳性乳腺癌细胞增殖，并能有效绕开ESR1突变（Y537S/D538G）驱动的持续信号。该化合物还具备RTKN2抑制潜力，在酸性条件下稳定性较好，大鼠口服生物利用度优于小鼠。

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