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bioRxiv | 抗体的幻想设计
在这篇文章中，作者团队提出了一个用于抗体设计的快速、通用的深度学习框架，旨在缩短抗体库生成和抗体亲和力成熟的周期。 介绍 抗体被广泛开发并作用于治疗癌症、传染病和炎症等疾病。 抗体以更高的亲和力和特异性与抗原结合的进化过程被称为亲和力成熟。增加抗体的亲和力成熟的实验方法昂贵、复杂且耗时。而深度学习（DL）模型正在改变蛋白质结构预测、工程和设计领域的工作。 作者团队受到精确结构预测DL模型——幻想框架的启发，提出了FvHallucinator这一DL框架，以目标抗体结构为条件，设计抗体（特别是CDR环上）的序列。 此外，FvHallucinator在VH-VL界面设计了富含人类抗体复合物和治疗性抗体的氨基酸替换。最后作者还设计了一个管道，针对目标抗原虚拟筛选幻想序列。 图1 用于生成以结构为条件的抗体Fv库的FvHallucinator框架 在抗体设计的特定目的下，一个预先训练好的DeepAb模型组合被用来预测所设计的序列的结构。
56720编辑于 2022-11-28 - 来自专栏DrugOne
AntiBERTy-抗体预训练模型
前几天，在NeurIPS 2021上，RosettaCommons的Gray Lab团队展示了抗体预训练模型AntiBERTy，相对于AntiBERTa的参数量增加了10倍，并展示了如何用于分析抗体在体内的亲和成熟轨迹以及抗体 在后续分析抗体的亲和成熟轨迹，作者采用了多示例学习（Multiple instance learning）来分类预测一条抗体序列为binder的概率。 ，其中有3位都进化出了类似的VRC01组抗体序列，通过统计冗余度，作者发现embedding空间的序列分布较为均一，这一现象可能与抗体的多轮迭代的亲和成熟有关，从而产生了足够的抗体多样性。 使用MIL model进行弱监督式学习，预测VRC01抗体的补位信息：为了验证MIL模型学到了抗体的结合性质，作者搜集了10个VRC01抗体-复合物的晶体结构。 四、AntiBERTy应用展望： 在收集了免疫血清的前提下，可以使用AntiBERTy在缺乏抗体抗原复合物的前提下，分析出抗体中的CDR的关键热点残基信息，在后续的抗体性质优化过程中可避免这类位置的突变
1.1K20编辑于 2021-12-29 - 来自专栏DrugOne
. | 机器学习优化抗体得到高度多样和亲和力抗体库
编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民 今天为大家介绍的是来自Lin Li研究团队的一篇关于抗体优化的论文。治疗性抗体是一种重要且迅速增长的药物模式。 由于抗体序列的庞大搜索空间使得对整个抗体空间进行详尽评估变得不可行，因此通常从合成产生、动物免疫或人体供体中筛选相对较少的抗体来识别候选抗体。 筛选出的抗体库仅代表整体搜索空间的一小部分，导致得到的候选抗体通常结合能力较弱或存在可开发性问题。需要优化这些候选抗体以提高结合能力和其他开发特性。 由于序列空间的组合爆炸，常常采用逐步迭代的方法来优化抗体与目标分子的结合，但这样做耗时且需要大量精力来验证无功能的抗体。 现有的基于机器学习的抗体优化已经显示出在设计针对特定目标的抗体时，可以提高其结合特性，并且可以仅基于序列数据学习抗体的结合情况，而无需目标的结构。
1.2K30编辑于 2023-09-19 - 来自专栏DrugOne
. | 评估抗体和纳米抗体用于筛选有效候选物
单克隆抗体已成为关键的治疗药物。特别是纳米抗体，这种小型的、单域的抗体自然表达于骆驼科动物中。自2019年首个纳米抗体药物获批后迅速受到关注。然而，将这些生物制品作为治疗药物开发仍然具有挑战性。 纳米抗体（Nb），即单域抗体（VHH），自然表达于骆驼科动物中的。它们因其独特的结构特性而日益受到欢迎。 在这项工作中，作者引入了一种新的深度学习方法来解决这些挑战，使计算工程能够处理与免疫系统获得的抗体和纳米抗体序列几乎无区别的的抗体和纳米抗体序列。 在抗体治疗的应用 图 3 在抗体药物开发中，评估抗体人类可用性是一个关键步骤，目的是确保药物候选物对患者的最小风险。 天然骆驼科纳米抗体 图 4 自2019年首个基于纳米抗体的治疗药物Caplacizumab获批以来，单域抗体的发展势头更加强劲。
45310编辑于 2024-02-23 - 来自专栏智药邦
Nat Biomed Eng：利用深度学习从抗体序列中预测抗原特异性，优化抗体药物
测序结果显示，分别有11,300和27,539个独特的结合抗体变体和非结合抗体变体。然后，所有结合抗体变体和非结合抗体变体的序列被用来训练深度神经网络。 该算法预测了相应抗体与抗原的结合程度，当置信度大于0.5时，通过预测筛选出10.6×106个潜在的结合抗体变体；当置信度大于0.7时，通过预测筛选出6.39×106个结合抗体变体。 为了进一步证明深度学习识别新的抗体变体序列的能力，作者随机选择了42个不同的抗体变体序列，其中30个是结合抗体变体，12个是非结合抗体变体。 发现改良的抗体药物 研究人员对经过计算优化的候选抗体变体序列进行实验表征，确定了高亲和力、高表达力、热稳定性良好和去免疫化的抗体变体。经过单细胞分选，选择了55个抗体变体。 发现其中五个抗体变体显示出与曲妥珠单抗相当或更好的表达量；所有十个抗体变体的热稳定性与曲妥珠单抗相当或更好；值得一提的是抗体变体1，其表达量与曲妥珠单抗相当，热稳定性有所提高，并且与曲妥珠单抗相比，抗体变体
4.3K51发布于 2021-06-07 - 来自专栏智药邦
腾讯AI Lab｜自适应自回归扩散模型设计活性人源化抗体和纳米抗体
引言 1.1 抗体和纳米抗体概述 传统抗体具有典型的Y型结构，包括两对相同的蛋白质链，每对由一个重链和一个轻链组成。 由于其高度特异性和强大结合能力，抗体在多种疾病（如癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病）治疗中具有重要应用。 单域抗体（VHH），通常被称为纳米抗体，其结构仅包含单一的重链，但功能上与传统抗体相似。 1.2 抗体人源化的挑战 抗体的人源化是抗体药物开发中的重要环节。未经人源化的鼠源抗体在人体内可能引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，降低抗体的治疗效果。 结果表明，HuDiff-Ab设计出的抗体在这些评估指标上与实验数据非常接近，展示了其在设计人源化抗体方面的有效性。AbLSTM得分用于评估抗体序列的稳定性，而H得分则反映了抗体的总体人源化水平。 结论 本文提出了一种基于自回归扩散模型的人源化抗体和纳米抗体设计方法HuDiff，并通过多组实验验证了其有效性和实用性。HuDiff在人源化抗体和纳米抗体方面表现出色，具有显著的应用潜力。
1.2K10编辑于 2024-12-06 - 来自专栏生命科学
靶向抗体偶联药物 (ADC)——抗肿瘤 | MedChemExpress
肿瘤靶抗原 理想的靶抗原应该是：1、在肿瘤中高表达，异质性有限，正常组织中低表达；2、尽量减少抗原脱落，以防止抗体在循环中与其结合；3、抗体应通过受体介导的内吞作用很好地被内化，并且在内吞作用期间不应被调节 抗体 理想的抗体需要对肿瘤相关抗原具有较高的特异性和亲和力，血浆中稳定性好，免疫原性低，较低的交叉反应，较长的循环半衰期和有效的内化等特点。 目前，所有临床和临床前发展的 ADCs 都含有免疫球蛋白 G (IgG) 同种型的抗体。IgGs 可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 (如图 5)。 相关服务 ADC Cytotoxin Mertansine (DM1) 是一种微管蛋白抑制剂，可以通过连接子偶联到单克隆抗体上，形成抗体偶联药物 (ADC)。 Trastuzumab deruxtecan 是一种抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体-药物偶联物 (ADC)。由人源化抗 HER2 抗体，酶促裂解的肽接头和拓扑异构酶 I 抑制剂组成。
1.3K20编辑于 2023-03-07 - 来自专栏DrugOne
. | 通过深度学习从抗体序列预测抗原特异性优化治疗性抗体
大家好，这周推荐的是一篇nature biomedical engineering上发表的优化治疗抗体的文章，Optimization of therapeutic antibodies by predicting 治疗性抗体的优化需要大量的时间和资源，这主要是因为哺乳动物细胞中表达的全长抗体的低通量筛选（大约以千为单位），通常得到少量的优化前体。 本文中作者展示优化的抗体突变体可以从大量不同的抗体序列空间中经由深度学习预测抗原特异性来识别。 ? 为了产生可以用于训练深层神经网络的数据，作者利用CRISPR–Cas9介导的同源性定向修复引入定点突变，对在哺乳动物细胞系中表达的治疗性抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）的文库（~万个突变体）进行了深度测序 本文作者展示了深度学习促进抗体工程和优化的强大能力。
1.1K11发布于 2021-04-30 - 来自专栏DrugOne
学习抗体高变异性的语言
然而，通用的“基础”PLMs在预测抗体方面的性能有限，这是因为抗体的高变异性区域不符合模型所依赖的进化保守原则。 在现代治疗中，抗体一直是最有希望的药物候选物之一。这种治疗成功得益于抗体的显著结构多样性，使其能够识别极其广泛的潜在靶点。这种多样性源于其高变异性区域，这些区域对于抗体的功能特异性至关重要。 抗体结构预测 表 1 作者将结构预测视为AbMAP中的模板匹配任务：在抗体模板数据库中搜索与查询抗体在结构上最相似的样本。 突变变异预测 图 3 计算机辅助的抗体建模在低频率抗体设计和优化中具有关键应用。 这项任务的目标是从一小组训练集的抗体中，计算性地推断出组合突变对一组广泛的抗体候选者的影响，并利用结果指导下一轮的实验验证。基于PLM的计算性突变可以在加快抗体类治疗的设计和开发过程中发挥重要作用。
43710编辑于 2023-09-19 - 来自专栏智药邦
治疗性抗体开发中的深度学习
数据量的不足和生物平台的差异使得开发能够预测抗体行为(实际商业开发步骤中)的监督模型具有挑战性。但是在一般蛋白质行为建模方面的成功和早期的抗体模型表明了这种可能性，特别是由于抗体有一个共同的折叠。 抗体空间的无监督模型，如生成对抗网络（GANs）和自动编码器，正被用来创建大型的、多样化的抗体库，以达到发现的目的，以及有意设计抗体集进行筛选和进一步学习下游的特性。 生成器可以在人类抗体库上进行训练，然后产生大型、多样化的合成抗体库，这些抗体在序列上是唯一的，但在其他方面与人类库抗体无法区分。这种抗体库生成方法允许使用迁移学习明确控制给定库中抗体的特性。 相比之下，抗体模型可以利用序列和结构的大量保守性。如此多的抗体序列是保守的，即使是跨物种抗体也显示出很强的比对特征，例如骆驼VHH结构域和人类VH结构域。 借助已捕获更大范围的抗体序列关系的训练模型，我们可以应用迁移学习将这些模型集中到抗体类型的子集上。
1.3K20编辑于 2022-03-04 - 来自专栏生命科学
PROTAC与抗体偶联药物的结合 | MedChemExpress
非特异性蛋白靶向思路二：PAC 分子 这是一种采用了抗体偶联药物 (ADC) 技术的分子，这种将 PROTAC 与 ADC 结合的技术也被称为抗体 PROTAC 复合物 (PAC)。 PAC 由 ADC linker 和 PROTAC 分子组成，PAC 与抗体偶联。与 PROTAC (不偶联 Ab) 相比，PAC 偶联抗体之后更加显著降低雌激素受体-α (ERα) 水平。
62220编辑于 2023-02-28 - 来自专栏DrugOne
用于药物发现的抗体表征学习
作者开发了一个抗体序列特定的预训练语言模型。发现在通用蛋白质序列数据集上对模型进行预训练可以更好的支持特征细化和学习抗体结合预测。 研究背景 图1：抗体结构及其与抗原相互作用 抗体是由免疫系统产生的 Y 形蛋白质，用于标记或中和称为抗原的外来物质。如图1所示，抗体由两条相同的轻链和两条相同的重链组成。 CDR的氨基酸序列决定了抗体将结合的抗原。抗体设计主要就是设计其CDR区。在针对特定靶标设计优化的候选抗体时，会考虑抗体的许多天然特性，包括结合亲和力、结合特异性、稳定性、溶解度和效应器功能。 抗体结合亲和力是本文重点讨论的特性。 抗体数据集 为了评估和比较学习的表示和传统的抗体特征，作者为抗体结合预测任务准备了以下几个基准数据集。 数据集是使用高通量方法生成的，用于计算机抗体库设计和抗体结合亲和力测量，数据集中亲和力基于AlphaSeq 技术测量。
86250编辑于 2022-11-28 功能抗体如何实现生物学功能调控？
一、什么是功能抗体？功能抗体是指除特异性结合抗原外，还能够主动调控靶蛋白生物学活性、激活或阻断特定信号通路、或介导免疫效应细胞杀伤作用的一类抗体。 与传统仅用于检测的抗体不同，功能抗体本身就是一种生物活性分子，能够直接干预生命过程。其在基础研究中用于解析信号机制，在转化应用中则发展为治疗性抗体，成为肿瘤、自身免疫病及感染性疾病治疗的重要力量。 二、功能抗体通过哪些机制发挥作用？阻断型抗体通过结合受体或配体的关键功能域，阻断配体-受体相互作用，从而抑制下游信号传导。 抗体亲和力及解离速率直接影响中和效力。抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）及抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）是Fc段介导的效应功能。 三、功能抗体的开发有哪些关键考量？表位选择决定功能抗体的作用机制。功能性表位通常位于配体结合域、受体激活域或关键构象区域。需通过功能筛选而非仅结合筛选，确保抗体识别的是可调控功能的表位。
15810编辑于 2026-03-11- 来自专栏生命科学
抗体偶联药物 (ADC)——抗肿瘤细胞 | MedChemExpress
抗体的连接位置集中在 IgG1 和 IgG4 家族。 药物抗体比 (Drug-to-antibody ratio, DAR) 是抗体偶联药物的平均数量，是 ADC 的一个重要属性。 通过硫醇基团偶联：一般来说，抗体不含游离硫醇，目前最常用的是人类 IgG1 抗体，有 4 个链间二硫键和 12 个链内二硫键，传统方法需要用 TCEP、DTT 或者 2-MEA 还原剂将 4 个链间二硫键氧还原打开 药物抗体比 (DAR)：目前已经发展了很多测定 DAR 的方案，包括全抗体质谱法、分光光度计测试法和各种色谱方法 (包括但不限于 HPLC、UV/VIS 紫外/可见光光谱分析)。 Trastuzumab deruxtecan 是一种抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 抗体-药物偶联物 (ADC)。由人源化抗 HER2 抗体，酶促裂解的肽接头和拓扑异构酶 I 抑制剂组成。
96850编辑于 2023-03-08 CD28抗体是机遇还是挑战？
三、CD28抗体研发经历了怎样的波折？CD28抗体作为激活型免疫检查点药物，其研发历程可谓跌宕起伏。2006年，一款CD28超激动剂抗体（TGN1412）进入I期临床试验，旨在通过激活T细胞治疗疾病。 四、CD28抗体为何引发灾难性不良反应？CD28超激动剂抗体的严重不良反应源于其独特的作用机制。 与传统CD28抗体不同，超激动剂抗体不依赖于T细胞受体的参与，可直接交联CD28分子，激活几乎所有T细胞亚群，包括静息状态的T细胞。 六、CD28抗体的未来机遇与挑战何在？CD28抗体作为激活型免疫检查点，其潜在优势在于可协同增强T细胞免疫应答，理论上可与CTLA-4或PD-1阻断剂形成互补，提升免疫治疗效果。 策略包括开发仅依赖TCR参与的条件性激动剂、设计亲和力适中的部分激动剂、或采用双特异性抗体将激活局限于肿瘤局部。此外，CD28抗体的最佳适应症、联合用药策略及生物标志物探索仍需系统研究。
16710编辑于 2026-03-13- 来自专栏生信宝典
Nat Biotechnol -- 生成式AI进军更高效价抗体
科学家已经证明，生成式人工智能（AI）可以快速获得效价更强的病毒（如SARS-CoV-2和埃博拉病毒）抗体序列，为耗时费力的抗体筛选提供了捷径。 尽管如此，该模型计算得出的抗体序列中有出乎意料的高比例可以增强针对SARS-CoV-2、埃博拉和流感病毒的抗体与其目标的结合能力。 Kim表示，许多建议的抗体改变发生在与其靶标相互作用的蛋白质的区域之外，这通常是抗体工程努力的焦点。他补充说：“该模型正触及到一些信息，即使是抗体工程领域的专家通常也难以理解。 但她补充说,许多研究人员希望生成式AI不仅能简单地改进现有的抗体，还能完全创造出新的抗体来结合既定的目标。 我们使用语言模型指导亲和力成熟化对七种抗体进行了进化，仅在两轮实验室进化中对每种抗体筛选获得了20个或更少的变体，将4种临床相关的高度成熟抗体的结合亲和力提高了7倍，将3种未成熟抗体的结合亲和力提高了160
55150编辑于 2023-08-30 【免疫学实验】单克隆抗体技术
抗体的异质性及其局限 自然或人工免疫产生的抗体，通常是多种不同特异性和亲和力抗体的混合物。 原因： 即使是针对单一抗原决定簇（如半抗原）产生的抗体，其结构也存在差异（异质性）。 交叉反应： 即便经过纯化，复杂的抗体混合物仍可能导致非特异性的交叉反应。 2. 单克隆抗体的诞生 为了解决上述问题，需要一种能无限供应、结构均一的特异性抗体。 人源单克隆抗体的现代制备 虽然杂交瘤技术主要应用于小鼠，但目前治疗性的人源单克隆抗体主要通过以下基因工程技术制备： 噬菌体展示技术 重组 DNA 技术（克隆人浆细胞抗体基因） 携带人类抗体基因的转基因小鼠 当这些重组抗体基因被导入合适的宿主细胞系，例如导入非抗体产生的杂交瘤骨髓瘤细胞时，被导入的细胞就可以分泌针对特定抗原的单克隆抗体。 从接种过疫苗的个体中产生人单克隆抗体：由于接种过疫苗的个体所产生的抗体已经重排重链和轻链基因序列，所以在某些情况下，可以从这些个体中分离浆细胞来制备人单克隆抗体。
23610编辑于 2025-12-29- 来自专栏智药邦
AI设计抗体｜Aulos与默克达成合作
Bavencio是一种人类抗程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体，已被批准用于多种临床适应症。 AU-007是首个利用人工智能设计并进入人体临床试验的人类IgG1单克隆抗体（参见 首个计算设计的抗体AU-007进入临床试验）。 关于AU-007 AU-007是一种经过计算设计的人类IgG1单克隆抗体，对IL-2的CD25结合部分具有高度选择性。 Aulos的首个临床候选药物AU-007 是一种通过计算设计的人类抗体，它利用IL-2的力量诱导肿瘤杀伤，同时限制了与这种有效途径相关的免疫抑制和毒性。 该公司由Biolojic Design和Apple Tree Partners (ATP)创立，由人工智能、抗体开发和癌症免疫疗法领域的先驱领导。
28311编辑于 2024-05-30 - 来自专栏生命科学
抗体偶联药物 ADC 究竟有什么魔力？-MedChemExpress
ADC利用连接子将靶向特异性抗原的单克隆抗体和小分子细胞毒性药物偶联组合而成，同时具有抗体-抗原特异性识别的肿瘤靶向性和小分子药物的强大杀伤能力[2]。 相较于传统的癌症治疗药物，ADC 药物不仅通过增加有效载荷降低了毒性，还通过其抗体药物特性提高了药物的最大耐受剂量。图 1. 此外 ADC 的抗体成分与免疫效应细胞相互作用，诱导抗肿瘤免疫，包括 CDC (补体依赖细胞毒性)、ADCC(抗体依赖性细胞毒性) 和 ADCP (抗体依赖性细胞吞噬作用) 效应。图 2. 例如同为 HER2 靶向的 ADC，与 Kadcyla 相比，Enhertu® 在抗体选择上抗体部分均为曲妥珠单抗，但在毒素分子、连接子及偶联方式等方面多有所不同。 未来 ADC 的发展方向[7]双特异性抗体技术的进步为 ADC 的创新带来了更多的可能性, 这些 ADC 设计可以改善抗体内化并提高肿瘤特异性。
76640编辑于 2023-04-23 - 来自专栏机器之心
能不受约束地生成抗体-抗原结构，指导用于抗体特异性预测的机器学习方法
抗体疗法在感染、癌症和自身免疫的治疗方面取得了令人瞩目的医学突破。抗体通过三维 (3D) 结合界面以高特异性结合外来分子（抗原），该界面由抗体侧的互补位和抗原侧的表位决定。 抗体 CDRH3（重链的互补决定区三）区域主要对互补位有贡献。在原子水平上解析的 3D 抗体-抗原复合物代表了描述抗体-抗原结合的黄金标准，但它们的生成需要大量时间和成本。 目前，只有大约 10^3 个非冗余抗体-抗原结构，这比抗体序列的多样性 (>10^13) 小很多数量级。 缺乏结构性抗体-抗原结合数据，加上抗体-抗原结合和蛋白质-蛋白质对接的复杂性，是抗体-抗原结合预测仍未解决的一些主要原因。 预测抗体特异性是指识别哪些抗体序列或结构与哪些抗原结合，反之亦然。 特别是，预测抗体-抗原对的 3D（构象）互补位或表位对于解决计算抗体和疫苗设计中长期存在的问题至关重要。
77321编辑于 2023-03-29
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