Nat. Biotechnol. | 中国转化医学的创新：重新思考早期临床开发

作者：Lingshi Tan, Ken Song & Bai Lu（原载《Nat. Biotechnol.》2026年）

摘要：随着全球药品定价压力增大以及开发成本持续上升，生物技术公司、学术界和生物制药公司的临床医生与转化科学家们正在重新评估启动早期临床项目的时机、地点和方式。这些初期的患者数据对于降低开发项目的风险变得至关重要，并使开发者能够将其有限的时间和资源投入到最有前景的药物上。我们评估了药物开发中似乎正在发生的四个根本性转变，这些转变很可能对未来全球生物制药的成功至关重要：利用大规模高质量队列研究、申办方驱动的研究者发起的试验、将可负担的人工智能与广泛的高质量数据登记库相结合，以及中国对精准医学的聚焦。

过去十年间，中国在药物发现、开发和监管基础设施方面的快速发展推动了当今中国对外授权交易的爆炸性增长和规模扩大。但是，除了中国不断增长生物技术能力之外，这股热潮也可能预示着一种更适应精准医学所面临的科学和经济挑战的药物开发与商业模式正在兴起。从2011年到2018年，中国药品向外国公司的对外授权交易年均价值为10亿美元。在2025年的前9个月，对外授权交易额增至近700亿美元，是2021年破纪录的82亿美元的八倍。2024年，中国在全球创新药候选药物中占比达到23%。进一步验证中国全球影响力的是，2024年全球前20大生物制药公司从其外部获取的研发管线中，有28%来自中国，交易价值达410亿美元。

在过去10年中，中国已超越美国，成为全球临床试验的主要开展地，这主要得益于中国国家药品监督管理局（NMPA）进行的彻底监管改革。其最新举措是在2025年将新药临床试验申请（IND）的审批时限从60个工作日缩短至30个工作日，这使得其时间线与美国食品药品监督管理局（FDA）保持一致。始于2017年的单国临床试验激增，是由跨国公司在当地注册来自全球的创新药的加速努力，与中国公司追求"me-too"（仿创）和"me-better"（改进型）候选药物的混合策略共同驱动的。但这种单国临床试验的戏剧性增长仍在持续，且越来越多地由创新型生物技术申办方驱动。面对2022-2023年全球风险投资和生物技术公司IPO融资的低迷，中国的临床试验总数从2020年的1800项增加到2023年的超过3500项——这主要由单国试验驱动。同期，美国的临床试验总数从略低于2500项下降到2000项。

解读中国的创新驱动力

中国所有行业的激烈竞争驱使中国企业不断挑战极限，质疑既有的行业方法与实践。随着时间的推移，这种动态——连同政府支持——创造了特定行业基础设施和生态系统的深度，其根本不同于其他国家演进较慢的模式，并以更快的速度运行。随着中国在从电信到电动汽车、从太阳能电池到人工智能（AI）的科技产业中建立全球领导地位，其差异化的方法开始影响全球生物制药创新也就不足为奇了。

越来越多的公司——包括中国和西方公司——现在利用中国长期以来的速度和成本优势，采用新方法，以更快的速度获得针对性的初步临床数据。中国早期临床开发方法的四个特点凸显了在加速实现临床概念验证过程中的一些潜在机遇。

反向转化与试验就绪队列

在中国，由国家科研经费资助的大规模、疾病特异性、多年随访临床队列的数量正在扩大。这些队列包括针对糖尿病（4C, BPROAD）、肥胖（GOCY）、代谢疾病（China-Map）、阿尔茨海默病（China HEAD Study）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。这些队列研究为帮助政府制定医疗保健政策决策提供了流行病学见解，同时也被证明对创新药物开发具有无可估量的价值。

队列研究的一个突出例子是中国国家卒中登记3（CNSR3）。该队列包括来自全国210个临床中心的15000名卒中患者，数据涵盖临床、血液检查、脑成像和行为评估，分别在3个月、6个月以及第1至5年每年收集一次。此外，所有参与者都进行了全基因组测序和血液蛋白质组学数据收集。对数据集的分析不仅可揭示卒中发病机制和预后的机制，也有助于制定疾病预防和治疗策略。初步努力已经识别出药物靶点，基于这些靶点的药物分子正在开发中（例如，专利CN114685449B）。有人提出了一个"反向转化"模型，即通过STROMICS研究的基因型-表型关系研究识别出的卒中治疗新靶点，在实验室中通过细胞和动物研究进行验证，然后生成的新候选药物将在临床试验中进行测试。生物制药开发商越来越青睐这种基于人类数据的药物发现，而非动物研究。

队列研究可根据与遗传变异的关联识别患者亚型，从而有助于制定临床试验的患者分层策略。CNSR3/STROMICS研究已识别出至少五种缺血性卒中亚型，并且某些靶点的遗传变异可能选择性地与特定亚型相关。通过仔细检查基因型-表型关联（如血液蛋白质、成像数据等），还可以开发用于疾病进展和药物疗效的新生物标志物。

最后，队列研究可以被调整和转化，形成"试验就绪队列"，从而简化患者入组并减少时间和成本。一个例子是北京大学第三医院开发的ALS TRC，该队列拥有约1500名患者。该研究系统收集并记录了家族史、睡眠、认知和行为评估、首发症状（发病）时间和临床诊断、治疗和疾病进展，以及与疾病或治疗相关的生物标志物。许多患者还记录了影像学（CT或MRI）、肌电图和全基因组测序数据。参与者的招募不是通过传统广告或合同研究组织（CROs），而是通过联系TRC内符合特定试验纳入和排除标准的特定患者并获得其同意。这以有限的成本加速了高质量的患者入组。

由公共卫生机构拥有和运营的"试验就绪数据集"也促进了患者招募。负责上海市所有市属公立医院绩效评估、投资和数据管理的上海申康医院发展中心（SHDC）正在开发TRDs。SHDC制定数据收集标准，并每日收集和管理所有数据（例如临床、影像学和病理学数据）。为了促进转化和临床研究，SHDC已为重大疾病系统组织了TRDs，并通过"一站式"临床队列数据共享系统提供，以推动更快速、更精准的招募。

研究者发起的试验

越来越多的生物制药公司转向中国，针对多个适应症启动早期临床试验，然后缩小范围并将后续临床开发投资集中在更窄的适应症和特定患者亚组上。其结果是获得临床概念验证数据的一条更快、更具成本效益的途径，该途径能阐明进一步治疗开发的最佳路径。

除了中国加速的IND监管途径外，主要研究者和医院已经开始有选择地重新定义研究者发起的试验（IITs）的作用。在中国，传统的IIT模式已被颠覆。一种合作模式已经出现，即主要研究者看到机会满足患有无法治疗或难治性疾病患者的需求，寻求医院批准，与生物制药公司合作设计试验。在行业合作者的指导下（通常由经验丰富的行业研究人员与临床CRO合作进行严格的监测、数据管理和分析），IITs已被用于提供药物在人体中有效性和安全性的早期信号。

中国的一个独特机遇是将IITs用于细胞和基因治疗（CGT）。一个具备IND条件的CGT产品，若有足够的动物良好实验室规范（GLP）毒理学研究和其他安全数据，可以申请批准在人体（例如晚期癌症患者）中进行测试。这需要医院和机构审查委员会的批准，而非NMPA的批准。这些研究使用实验室生产的GMP剂量和有限数量的患者，通常在一家大型中国医院进行，因此最大限度地减少了试验的时间和成本。

IITs的目标不是获得监管批准，而是通过最有效的方式评估治疗反应和安全性特征，以降低临床开发风险。早期数据指导后续试验的更好设计，以提高其成功率。这些试验生成关于靶点结合、潜在药效学生物标志物以及早期有效性和安全性的数据。它们也被用于探索新适应症、药物再利用和患者分层策略。IITs还用于开发新的生物标志物和研究试验药物的作用机制。

一个例子是由北京大学第三医院的樊东升领导的针对ALS的IIT，该试验与AI药物发现公司Insilico以及专注于中枢神经系统药物开发的生物技术公司4B Technologies合作。他们测试了FB1006（一种重新利用的药物）的临床疗效，该药物对ALS的新治疗机制是由Insilico通过AI驱动的靶点识别算法发现的。从最初识别28个潜在靶点起的不到2年内，团队利用上述ALS-TRC招募了109名潜在参与者。然后，团队使用一种AI辅助的脑电图（EEG）工具进行患者分层，选择了64名更可能对药物产生反应的受试者。最后，团队引入了几个用于药物疗效评估的"数字生物标志物"，包括基于AI的EEG、肌电图和语音分析算法。初步分析表明，FB1006减缓了运动功能恶化并改善了患者的生活质量，而AI辅助的EEG和语音读数被证明比临床评分更敏感。关键的是，从靶点识别到临床研究完成，整个研究耗时不到3年。

中国的创新型IIT研究并非药物开发的终局。相反，它阐述了对传统药物开发过程的一种调整，有助于验证初步概念验证，促进后续需要大量投资的注册试验的启动。

人工智能

去年早些，中国的DeepSeek平台使得在成本仅20万美元的服务器上构建和部署大型语言AI模型成为可能。作为昂贵的基于云端的第三方软件的替代方案，本地部署的财务可行性提供了一个更安全、更私密的环境，加速了AI在整个中国医疗保健领域的应用。中小型生物技术公司现在可以开发自己定制的AI工具。

AI已经开始在临床开发中产生有意义的生产力增益。当前AI应用实例包括医学写作（包括编码）、临床数据处理和统计分析输出生成、辅助医学审查和监测、访视报告生成、实验室正常范围管理以及严重不良事件协调（即在电子数据采集和安全数据库之间比较安全性数据）。虽然迄今为止AI应用已在临床开发中带来明显益处，但随着Kimi和其他中国竞争者加入战局，更多可负担的AI创新可能很快就会出现。

可负担的AI平台正在迅速普及针对药物发现和开发的、更快速、更高效、成本更低的AI应用的开发。中国拥有超过38,000项生成式AI专利申请，占生成式AI申请总量的70%——是2014年至2023年间世界其他地区总和的三倍多。随着AI工具和高质量队列数据库的持续扩展，我们预计该领域将出现更多专门针对临床开发的创新。

聚焦精准医学

中国一直高度重视其人口的具体医疗保健需求。20世纪50年代至70年代，对治疗传染病和增加牲畜产量的低成本抗生素的需求，推动中国成为世界上最大的抗生素生产国，占全球出口总额的44.5%，同时成为人类和动物抗生素的最大消费国。随后慢性病——特别是心血管和代谢疾病——的兴起，导致中国生产出可负担的抗高血压药、他汀类药物和糖尿病治疗药物。当癌症成为一个关键的医疗负担时，中国迅速跟随欧洲、美国和日本的脚步启动肿瘤临床试验，尽管主要集中在可能满足庞大但相对贫困人口需求的、经过充分验证的靶点上。

随着我们在基因和分子水平上对生物学的迅速扩展和深化的理解（在AI的辅助下）推动寻找更精确的靶点和有效的干预措施，更好的诊断将在为最可能从特定疗法中受益的患者亚群带来显著改善的结果方面发挥关键作用。同时，精准疗法的靶向效益将依赖于全新的递送工具以及具有成本效益的生产方式。

生物标志物是早期检测和靶向治疗的关键之一。——在癌症生物标志物研究方面，中国在已发表的期刊文章和专利数量上领先，贡献超过了紧随其后的四个国家——美国、德国、韩国和日本——的总和。

但这只是一个更大、可能更具说明性的冰山一角。细胞外囊泡（EVs）是一个有助于阐明中美创新方法根本差异的领域。EVs——包括外泌体和微囊泡——是诊断、治疗和精准药物递送的新兴工具。中国和美国都在积极推动前沿研究，但它们的创新生态系统在重点、规模和优势上有所不同。中国广泛关注将EVs用于早期检测和治疗，以及利用可扩展平台解决制造的复杂要素。中国针对CGT的双轨监管系统包括EV产品，截至2023年，有40个EV产品获得了NMPA的快速通道资格，而其他产品则在寻求IND或新药申请注册之前进行了IITs。中国这种监管灵活性与美国或欧洲的环境形成对比，在后者EVs被归类为新型生物制品。美国公司则将投资和注意力集中在EVs作为靶向递送载体并满足严格的制造质量标准上。

中国更广泛、更灵活的方法以及愿意在EVs和其他尖端方法上进行实验的态度，可以推动快速创新。更快地将诊断或EV相关疗法从实验室送到患者手中——特别是如果它能以可负担的成本支持国内疾病负担高的领域广泛应用——很可能会产生重要突破。

利用新模式

美国迄今为止保持着其在生物技术创新方面的领导地位，依赖于深厚的科学能力、无与伦比的资金基础设施以及高药价推动投资者回报的承诺。但是，由于临床试验占药物开发成本的70-80%，利用最快、最具成本效益和最高效的路径变得势在必行。中国已经是嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法和CGT临床开发的领导者。这一转变是近期FDA主办的该领域顶尖科学家会议的重点。CAR-T细胞疗法先驱Carl June总结了这一趋势："对我来说，一个越来越常见的情况是……我们在实验室开发出有前景的细胞和基因治疗新策略，却首先看到它们在中国进行临床测试。"他说。"为什么研究人员越来越多地将试验带到海外？简而言之，美国的流程变得太慢、成本太高且太不灵活，而其他国家让创新变得更容易。"

但挑战不仅限于CGT。——前FDA局长Scott Gottlieb反复提出类似观点："美国公司面临的一个主要挑战是获得FDA对I期研究批准的漫长且成本高昂的过程。因为在中国启动首次人体临床试验更简单，中国生物技术公司通过更快获得关于最有前景化合物的信息而获得竞争优势。" "中国生物技术公司可以迅速将实验性分子推入早期患者试验，快速获得关于它们是否击中预期生物学靶点的反馈，并根据需要微调化学结构。……这是一种蛮力创新系统。"

遵循与中国其他行业相似的道路，生物制药行业正在中国经历一场可能惠及全球患者的转型。激烈的国内竞争、中国的职业道德、政府在政策制定上的协作、持续的监管流程优化和财政支持，造就了一个高度整合的生态系统，结合了临床前和临床开发以及分子设计和制造。生物制药公司与医院系统、学术机构、CROs、地方政府以及包括NMPA在内的国家卫生主管部门同步并紧密合作，以加速创新。

参考文献：Tan, L., Song, K. & Lu, B. China’s innovation in translational medicine: rethinking early-stage clinical development. Nat Biotechnol (2026).