【Nature子刊数据分享】图谱文章还能发，就看您会不会？小鼠下丘脑scRNA详细注释群反应营养、能量代谢的性别差异

今天介绍的这篇文章是2025年发表在《Nature communication》上的单细胞文章。Bean, J.C., Jian, J., Lu, TC. et al.Sex-specific differences in mediobasal hypothalamus in response to nutritional states. Nat Commun17, 2941 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69239-w。整体来看，这篇文章还是偏向于图谱类的文章，但是2026年还能发此类文章，肯定不是简单的做一个测序了，要么是特殊类型疾病，要么是深入专注某一种组织亚型的测序；还有一个我们经常提到的思路就是“性别差异”（读文献---《Treg的性别特异性脂肪组织印记》），越来越多的研究显示，男女的差异不止在性染色体，常染色体基因也常常与性别差异相关，并与多种疾病和生理过程相关联。这篇文章做的就是下丘脑弓状核相关生理过程的性别差异；同时分享这篇文章的一个重要原因是文章提供了完整详细的数据图谱，单细胞数据提供了详细细胞注释的seurat object，可以作为参考资料。能提供测序数据的我们点赞，这种提供了最终文件的更是应该点个大赞！这种文章可信更高！

数据下载：

wget https://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/geo/series/GSE282nnn/GSE282955/suppl/GSE282955_ARH_Sex_by_Nutr.rds.gz
gunzip GSE282955_ARH_Sex_by_Nutr.rds.gz

GSE282955_ARH_Sex_by_Nutr <- readRDS("~/data_analysis/GSE282955_ARH_Sex_by_Nutr.rds")
dim(GSE282955_ARH_Sex_by_Nutr)
#[1] 35318 93282

DimPlot(GSE282955_ARH_Sex_by_Nutr,label = T)+NoLegend()

摘要：

下丘脑弓状核（Arcuate nucleus of the hypothalamus）在感知和整合调节摄食、能量稳态、生长及生殖的营养、激素和神经信号中发挥核心作用，所有这些生理过程均表现出显著的性别差异。然而，这些反应背后的细胞机制仍知之甚少。我们对不同营养状态下雌性和雄性小鼠的基底中部下丘脑（重点关注弓状核）进行了单核RNA测序（snRNA-seq）。对42种细胞类型的分析显示：Agrp神经元对营养变化最为敏感，多巴胺能神经元表现出强烈的性别特异性差异，而KNDy神经元对性别和营养两者均有高度响应；Pomc神经元呈现中等程度的营养敏感性。尽管小胶质细胞和少突胶质细胞表现出中度变异，但大部分胶质细胞群体保持稳定状态。细胞间通讯分析确定神经营养因子信号通路是受性别和营养调控的关键通路。本研究是一项系统性表征不同营养条件下弓状核反应中性别特异性差异的重要工作。

方法：

文章中涉及到的生信分析方法是比较常规的，作者提供了部分代码https://github.com/jbeanphd/ARH_Sex_by_Nutr。总体思路是雌（n=18）/雄（n=18）小鼠 × 进食/28 h 禁食 → MBH（mediobasal hypothalamus）取材 → snRNA-seq，单细胞数据分析注释细胞群，注释的很详细，之后进行了差异表达、共表达网络（hdWGCNA）、细胞通讯（CellChat + NicheNet）分析。系统刻画 MBH/ARH 细胞在不同性别 & 营养状态下的转录图谱，找出最敏感的细胞类型，解析神经营养因子等细胞间通讯通路在其中的角色。

结果：

不同营养状态下雌雄小鼠ARH单细胞转录组图谱，共得到93265 个高质量细胞，聚类注释得到42 种细胞类型，其中31 类神经元、11 类胶质细胞。不同性别、营养条件的细胞在各 cluster 中分布均匀，细胞类型组成整体稳定，没有批次效应。对各celltype不同条件下差异分析，差异表达（DE）定义为：至少一种条件下的细胞核中有超过25%表达该基因，组间表达差异大于1.25倍，且校正后p值小于0.05。神经元细胞具有显著的动态变化。这里有一个有意思的验证，为了验证差异结果的可靠性，进行了下采样处理，每种条件、每种细胞类型抽取200个细胞核，并重复差异表达分析。

Fig. 1: Design and scope.

（Single-nucleus transcriptomes for the ARH of female and male mice in different nutritional states）

之后接下来对各神经元细胞进行了分析，分析聚焦两种条件，性别差异，营养状态分别比较。Agrp 神经元对营养变化最敏感（DEGs 数最多）；KNDy 神经元对性别和营养都非常敏感（尤其雌性）；DA 神经元性别差异突出，营养敏感度中等（雌性为主）；Pomc 神经元营养响应中等，也有一定性别差异。

Fig. 2: Agrp neurons are nutritionally regulated.

（Agrp neurons are nutritionally regulated）

Fig. 5: Dopamine neurons are sexually dimorphic.

（Dopamine neurons are sexually dimorphic）

细胞通讯分析（CellChat + NicheNet交叉）显示，营养状态差异下，雌性：进食时 Tgfβ, Ghrh, Vegf ↑，禁食时 Fgf, Tsh, Npy ↑；雄性：进食时 Pacap, Dheas, testosterone ↑，禁食时 Vegf, Npy, Gas ↑。神经营养因子在禁食期间被激活的神经元（如Agrp神经元）中被诱导表达，而在禁食期间被抑制或可能被抑制的神经元（如Pomc神经元）中则被禁食所抑制。在那些可能在雌性体内发挥更重要作用的神经元中（如KNDy神经元和多巴胺能神经元），神经营养因子在雌性中的表达水平更高。神经营养因子受体的调控模式则与神经营养因子相反。细胞通讯分析不会讲故事，不妨学习这里的思路，很清晰简洁！

Fig. 6: Neurotrophic signaling nutritionally regulated in ARH.

（Neurotrophic signaling nutritionally regulated in ARH）

使用hdWGCNA探究Agrp神经元中潜在的协同基因模块，差异模块特征基因（DME）分析显示，多个模块的表达受营养状态和/或性别的显著调控。

Fig. 7: Neurotrophic signaling sexually regulated in ARH.

（Neurotrophic signaling sexually regulated in ARH.）

总体而言，文章比较简单，没有太多复杂的分析，但是胜在选题的新颖，实验设计的严谨上，细胞注释详细，从源头上让研究更加可信。而且样本量足够大，目前的单细胞成本正在下降，技术又在进步，所以大样本的测序，以及严谨的分析能够有更多的发现。当然，每个研究都有局限性，比如这里没有涉及代谢。然而这个文章留给我们最珍贵的还是研究的设计思路以及详细的数据，希望对您自己的研究有用！

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