课前准备--急性髓系白血病（AML）肺部浸润和呼吸衰竭的炎症免疫调节因子

作者，Evil Genius

大家做Stereos-seq、做HD的数据质量如何？stereo-seq的基因中位数（去除非编码的）是不是达到了预期？

现在的文章想要发个好的，分析问题，解决问题缺一不可，如下图。

药物治疗，分子对接/分子动力学，是运用最多的解决方案。

就像电视剧所说的那样，会提问题的人有很多，而解决问题的人，才是企业需要的人才，大家是解决问题的人么？

动图

生物医学的科研工作，还是推荐读博进编制，没有后顾之忧才能尽情的探索，任何细节都不放过，只有这样才能做出来真东西；如果工作是科研相关，走商业，那必然是流水线，没有其他可能，这也是为什么我的那些生信同事几乎都转行了的原因，目前我还在坚持，不过没有兜底能力，相信很快也要转行了。

科研如果要试错，要做出innovation，走个性化路线，那还是有个编制保底好好探索才是正路。

今日参考文章

知识积累

AML是骨髓中髓系幼稚细胞异常积累导致的血液恶性肿瘤：急性呼吸衰竭/肺部并发症是常见的早期致死原因之一。

肺浸润导致：

肺组织广泛重塑

炎症激活

组织功能受损

关键分子机制：

Gal-9（Lgals9）：S型凝集素，受炎症触发，介导细胞间相互作用

IL-33/IL-33受体轴：警报素信号通路，参与白血病肺微环境中的细胞通讯

治疗策略：

糖皮质激素：减轻AML负荷和肺浸润，快速改善氧合和呼吸功能

抗Lgals9或抗IL-33单抗：通过外源性（免疫微环境）和内源性机制，显著减少AML整体负荷和肺部浸润

结果1、AML肺浸润破坏组织完整性和功能

AML细胞可有效浸润肺部：通过多种小鼠模型（TP53、Dnmt3a/Npm1c、Tet2突变）和患者样本证实，AML细胞经血管进入肺组织并可外渗至间质

肺血管完整性受损：葡聚糖通透性实验显示白血病小鼠肺血管渗漏增加，且与AML负荷正相关

血管重塑：肺内内皮细胞数量显著减少，而上皮和基质细胞频率不变

内皮细胞炎症基因激活：RNA-seq显示炎症相关基因（Myd88、Stat3等）上调，组织完整性相关基因（Cdh5、Cldn5等）下调，骨髓和肺部变化一致

肺功能受损：白血病小鼠潮气量增加，提示代偿性呼吸困难

全身性炎症：血浆中多种促炎细胞因子/趋化因子升高

结果2、AML浸润肺肿瘤微环境图谱

通过单细胞测序绘制了AML浸润肺的微环境细胞图谱

主要发现如下

AML浸润引起肺微环境细胞组成发生广泛重塑

毛细血管气细胞和AT1细胞显著减少——这两类细胞对肺泡气体交换至关重要

这种细胞群的重分布直接解释了前述的肺组织完整性破坏和肺功能受损

结果3、AML浸润肺的炎症反应

炎症信号广泛激活

AML浸润肺的微环境中，应激反应、DNA损伤修复、细胞周期通路显著富集

TNF/NF-κB、IL-6-JAK-STAT3、IFNγ等炎症通路在基质细胞中上调

骨髓和肺部共享相似的炎症机制

构建炎症评分体系

整合多个炎症相关基因（如Ifngr1、Stat3、Nfkbia等）

AML浸润肺各细胞群炎症评分均显著高于对照

蛋白水平验证

p-STAT3和STING蛋白升高，证实先天炎症反应激活

BALF和血浆中多种炎性细胞因子升高（IP-10、IL-6、IFNγ等）

多模型验证

除p53突变模型外，Tet2突变内源性模型同样验证了炎症诱导

提示炎症重塑是AML肺浸润的普遍特征，而非特定模型特有

激素治疗的疗效

小鼠实验：泼尼松显著降低肺内AML负荷，减少肺浸润

临床数据：AML伴呼吸衰竭患者接受泼尼松后，<12小时呼吸功能改善，24小时氧需求中位减少75%

提示激素可快速改善AML肺浸润相关的呼吸功能

结果4、AML浸润肺的免疫微环境重塑

总结一下，免疫细胞组成发生重大重塑

B细胞亚群重塑

活化/记忆B细胞：增加1.7倍

Ifit3+ IFN活化B细胞：增加3.5倍

未成熟/过渡B细胞：减少37%

炎症信号广泛激活

IL-6-JAK-STAT3和IL-2-STAT5信号在髓系和淋巴系中均增强

TNF/NF-κB、IFNα/IFNγ通路在全部免疫细胞中诱导

免疫细胞炎症评分显著高于对照

跨疾病比较

AML与肺癌、COVID-19共享部分炎症特征

AML独特之处：IL-6-JAK-STAT3在所有细胞群中均富集；非经典单核细胞扩增最为显著

AML肺浸润驱动免疫微环境深刻重塑，表现为髓系细胞（尤其是中性粒细胞和非经典单核细胞）选择性扩增，以及淋巴系（T、B、NK细胞）显著耗竭。同时，所有免疫细胞群均激活炎症信号通路。这种免疫重塑与肺癌和COVID-19有相似之处，但具有AML特有的特征（如广泛的IL-6-JAK-STAT3激活和非经典单核细胞显著扩增），可能为AML免疫功能障碍和病理进展的机制研究提供线索。

结果5、AML肺肿瘤微环境的空间组学

空间定位揭示AML细胞分布模式

AML细胞主要定位于肺实质和肺泡区域，远离气道纤毛上皮

最邻近AML的细胞类型：内皮通用毛细血管 > AT1上皮细胞 > 单核细胞

高负荷病例中，AML细胞弥漫性散布于整个肺实质和基质区域

人类AML肺活检证实了同样的空间浸润模式，AML细胞占约35%总细胞

空间验证单细胞发现

单核细胞丰度增加（与非经典单核细胞扩增一致）

空间转录组确认了细胞类型组成的变化

炎症的空间分布

炎症信号广泛分布于整个肺组织，而非仅限于肿瘤邻近区域

内皮细胞炎症水平最高，且最接近肿瘤细胞

内皮细胞数量减少但炎症基因上调，可能放大局部炎症促进肿瘤进展

结果6、AML浸润肺的计算机模拟细胞-细胞相互作用

研究目标与方法平台

关键发现—主要配体-受体相互作用

空间验证

Gal-9介导的相互作用是AML与其最近空间邻居（通用毛细血管内皮细胞、AT1上皮细胞、单核细胞）之间最强的相互作用

Visium空间数据解卷积分析（肿瘤比例>30%的区域）证实：Gal-9和IL-33在两个独立数据集中均显著突出，配体-受体相互作用几乎完全重叠

临床转化意义

多个相互作用的靶点（TIM-3、CD47、TGFB通路等）已在髓系肿瘤的临床前和临床研究中被靶向

为开发针对AML肺微环境的新治疗策略提供了理论依据

结果7、靶向AML肿瘤微环境中的炎症免疫介质

一、研究背景与靶点选择

研究聚焦于 Lgals9（Gal-9） 和 IL-33受体（Il1rl1/ST2），这两个分子在AML肺TME细胞-细胞相互作用中最为突出，并在空间转录组数据中得到验证

Gal-9和IL-33信号轴已知参与炎症、免疫反应、组织损伤、纤维化和癌症，已在其他疾病中作为临床靶点，但在AML髓外生态位中的作用尚未被充分探索

二、靶点在AML中的临床相关性

LGALS9 在AML患者中高表达，且AML原始细胞在所有癌症类型中表达最高；高表达与不良生存显著相关

LGALS9 高表达与 KMT2A重排、CBF AML、KIT/NRAS/GATA2突变、M4/M5 FAB亚型（髓单核细胞型）、髓外受累密切相关——M4/M5亚型已知肺浸润比例高

IL1RL1 高表达与 CBF AML、KIT/FLT3-ITD突变、M2/M4 FAB亚型相关

Gal-9受促炎刺激诱导，高LGALS9表达与高炎症特征相关

三、Gal-9阻断抗体的治疗效果

显著降低肺AML负荷：肿瘤细胞数量和GFP频率明显减少（组织学和流式证实）

恢复抗肿瘤免疫：B细胞、NK细胞、CD4+和CD8+T细胞显著扩增；耗竭T细胞（PD-1+TIM-3+）减少，初始和记忆T细胞富集

降低局部炎症：BALF中炎性细胞因子（IL-3、IFNγ、IL-13、MCP-1、IL-1α、RANTES/CCL5、IL-6等）可重复性降低

促进淋巴细胞稳态：IL-7和IL-17a等与B/T细胞稳态相关的细胞因子升高

独立模型验证：在Dnmt3aR878H/Npm1cA AML模型中同样有效

四、IL-33受体阻断的治疗效果

显著降低肺肿瘤负荷，但淋巴亚群频率无明显变化

转录组改变：

下调：炎症/细胞因子相关基因（Il1r2、Ifit2、Ccl6、Socs2、S100a8/a9）及IL-33轴下游介质（Nfkb1、Relb、Il1b、Cxcl10）

上调：氧化/内质网应激基因（Chac1、Epas1、Slc7a11）和凋亡相关基因（Dnase1l3、Lef1、Ets2、Yap1、Wwtr1）

五、共同效应与临床意义

逆转肺纤维化：两种阻断治疗均减少肺间质胶原沉积

降低骨髓AML负荷：两种治疗均有效，抗Gal-9效果更显著

显著延长生存期：两种治疗均显著延长白血病小鼠存活时间

机制总结：治疗效果源于肺微环境局部调节 + 全身性白血病负荷降低的组合效应

六、核心结论

Gal-9和IL-33是AML肺浸润微环境中关键的炎症免疫介质

靶向Gal-9或IL-33信号轴可同时作用于免疫微环境（外在机制）和AML细胞本身（内在机制）

为AML（尤其是伴肺受累或髓外疾病的患者）提供了新的治疗策略和靶点

最后，来看看方法

生活很好，有你更好。