然而,用游离GPX4抑制剂(GPX4i),如RSL-3进行全身GPX4抑制将在肝脏中引发铁死亡而致命。 此纳米颗粒的设计是通过整合一种可电离的嵌段共聚物和酸敏感的苯基硼酸酯(PBE)动态共价键,用于对肿瘤特异性递送铁死亡诱导剂,即谷胱甘肽过氧化物酶4抑制剂RSL-3。 此纳米粒子可以在pH=7.4时通过与PBE基团的π-π堆积相互作用将RSL-3稳定地包裹在疏水核内,同时通过酸触发的PBE动态共价键的断裂将药物释放到pH=5.8-6.2的内吞囊泡中。 此外,该纳米粒子可以通过可电离核的质子化进行酸可激活的光动力治疗,并且有效募集肿瘤浸润性T淋巴细胞分泌IFN-γ,并使肿瘤细胞对RSL-3诱导的铁死亡敏感。
结果表明,lncRNA SLCO4A1-AS1敲低显著上调胰腺癌细胞对erastin和RSL-3诱导的铁死亡的敏感性,这表明lncRNA SLCO4A1-AS1可能是介导铁死亡抗性的新分子(图2H和I)
同时,RSL-3 (GPX4 抑制剂) 可以抑制 GPX4 对脂质过氧化的减少作用,而 p53 的激活对其没有任何影响。 接着,作者团队研究 ALOX12 对于 p53 介导的肿瘤生长抑制的影响。