清华团队打造GalaxyVS：数秒探索 1000 亿化合物，药物虚拟筛选迈入超大规模时代

原文标题:GalaxyVS: Exploring 100‑Billion Compounds in Seconds 来源:bioRxiv 预印本,2026‑06‑03(未经同行评审) DOI:10.64898/2026.05.29.728912 项目主页/数据库:https://galaxyvs.drugclip.com 作者机构:清华大学智能产业研究院(AIR)· 国家超级计算天津中心 · 国防科技大学计算机学院 · 清华大学计算机系

一句话概括

GalaxyVS 是一套软硬件协同设计的虚拟筛选框架，部署于国家超级计算天津中心。它以 DrugCLIP 的「稠密向量检索」范式为内核，绕开经典分子对接的几何计算与结构依赖，将单靶点对千亿化合物库的筛选从「数年模拟」压缩到「数秒检索」，并首次在十万级靶点 × 千亿级化合物的规模上完成系统化筛选，产出跨物种相互作用数据库 GalaxyDB。

1.研究背景：两个空间的「双重鸿沟」

现代药物发现正同时面对靶点空间与化学空间的快速膨胀，但现有筛选能力远未跟上这两条曲线。

靶点侧的鸿沟。 AlphaFold2 已为约 1.58 亿个蛋白预测了结构，覆盖 UniProt 中约 2 亿条目的 78%；然而，依赖高分辨率实验结构的传统方法，其搜索空间被限制在 PDB 中约 7 万个蛋白——这仅占已知靶点的约 0.035%。换句话说，绝大多数（包括许多高治疗价值的）靶点，至今仍是「可结构化但未被筛选」的空白地带。

化学侧的鸿沟。 组合化学的发展，使商业可及的化合物库扩张到了数十亿乃至万亿规模（如 Enamine REAL Space、WuXi GalaXi、ZINC22 等）。可受限于算力，单次筛选的天花板长期停留在约 55 亿 化合物的量级，千亿级空间几乎无人触及。

经典方法为何吃力。 物理模拟（如自由能微扰 FEP）精度最高但代价过大，难以放大到千亿尺度；分子对接（docking）相对经济，却仍需对每个蛋白-配体对反复采样和打分，面对千亿候选时同样力不从心。

深度学习带来的转机。 以 DrugCLIP 为代表的方法，把虚拟筛选重构成共享隐空间中的最大内积检索，在效率上对物理模拟形成代差；同时，大规模合成数据上的预训练让模型对结构变得鲁棒，从而可以直接使用 AlphaFold2 预测结构进行筛选（湿实验已在缺乏实验结构的靶点 TRIP12 上验证了这一能力）。基于此，此前已有工作把人类蛋白质组对 5 亿化合物完成筛选并公开数据集。

从 5 亿到 1000 亿，要跨过三道坎。 规模扩大 200 倍绝非简单「堆量」，论文明确指出三层挑战：

• • 硬件层：为 1000 亿分子生成高维稠密向量，所需算力与存储接近 1 PB，远超常规集群；
• • 软件层：FAISS 等内存向量检索引擎需把整个索引常驻内存——千亿向量即便经过量化，仍需数百 TB 内存，传统方案在此尺度上代价过高；
• • 算法层：在千亿库中取 Top 候选，等于只采样极小一撮，极易出现多样性坍塌（结果被少数主导骨架的类似物占满）；而快速检索范式本身又缺乏精细的物理建模，存在精度损失风险。

GalaxyVS 正是为同时解决这三层挑战而设计。

2. 方法内核：DrugCLIP 的稠密检索范式

GalaxyVS 的理论地基是 DrugCLIP——一个多模态对比学习框架，它打破了筛选「吞吐」与「精度」之间的传统取舍。

2.1 双编码器与对比对齐

DrugCLIP 使用两个独立的、基于 Uni-Mol 的 Transformer 编码器，分别处理小分子与蛋白口袋的 3D 原子特征。其中分子编码器加载了预训练的 Uni-Mol 权重，口袋编码器则在 ProFSA 数据集上通过对比蒸馏与之对齐。两者通过对比学习，把匹配的蛋白-配体对在表征空间中拉近、把不匹配对推远，采用对称的 batch softmax 损失：

即「给定口袋检索正确配体」与「给定配体检索正确口袋」两项之和，相似度采用余弦相似度。

2.2 为什么这能解锁千亿尺度

关键在于双编码器是完全解耦的：分子编码与蛋白完全独立。这意味着可以把整个化合物库离线一次性编码并落盘，每次新的筛选只需在线编码目标口袋，再计算它与全部预计算分子向量的余弦相似度即可排序。于是，几何依赖的亲和力估计被改写为高效的向量内积运算——这正是把「在线检索」从「离线准备」中剥离出来的结构性前提。

2.3 集成与分数归一化

为增强对构象变化的鲁棒性，每个分子的最终向量由6 个交叉验证模型集成得到。多口袋构象下的原始余弦分数则采用调整后的鲁棒 Z-score 归一化以保证可比性：

每个分子的最终分数取其在所有相关口袋上归一化分数的最大值。

3. 系统架构：三大技术支柱

GalaxyVS 并非现有工具的简单拼接，而是自底层硬件到顶层候选精炼的系统性重构，由三个相互衔接的模块组成（对应论文 Figure 2）。

3.1 模块一：异构架构上的大规模表征编码

流程。 两个库均以 SMILES 提供，先用 RDKit 为每个分子生成低能量 3D 构象，再送入 DrugCLIP 分子编码器抽取静态向量。落盘后的向量库规模约 200 TB。

硬件适配（YH-Torch）。 团队把 DrugCLIP 工作流从 CUDA 迁移到天河超算的异构加速器上：将计算核重写为设备相关算子，并通过统一算子接口注册，从而在保持 PyTorch 编程模型的同时实现透明分派。针对 Transformer，他们实现了融合多头注意力算子，把线性投影、矩阵乘、softmax 与 dropout 合并为单个 kernel，减少启动开销、提升片上数据复用。

调度与容错。 设计了节点感知的任务分配策略与失败重提机制，以在长时间编码作业中维持吞吐稳定。

离线成本（一次性沉没成本）。 构建这套千亿库消耗了 1000 个 CPU 节点 × 12 天 + 5000 个异构加速器节点 × 18 天。这正是 GalaxyVS 吞吐飞跃的关键——把构象生成、向量编码等重活全部前置为离线一次性投入，在线检索则近乎瞬时。

平台一致性验证。 为确认加速器与原始 GPU（NVIDIA A100 80GB）数值一致，团队抽样 100 万分子双平台编码：逐元素差异在小数点后第 4–5 位，均值 6.86×10⁻⁵、最大 5.75×10⁻³；在 744 个构象、53 个口袋组上的排序一致性（Spearman）达到 5–6 位有效数字，Top 1% 差异仅数十个分子，处于实践可接受范围。

3.2 模块二：高通量向量检索（PipeANN + 双模式）

磁盘原生索引（PipeANN）。 为避免数百 TB 的内存常驻，团队引入 PipeANN——其索引结构与 DiskANN 相同：向量组织为有向图（节点即向量，边即近邻），图索引存盘以大幅压低内存占用，仅把 PQ 压缩向量驻留内存以加速访问。索引遍历采用「偏置最优优先搜索」，反复发起 4KB 随机读直至收敛。

I/O 工程细节。 索引文件存放在基于 HDD 的 Lustre 并行文件系统上；为掩盖随机读的高延迟，PipeANN 用最大 I/O 深度 32 的自适应流水线重叠计算与磁盘 I/O，并利用多盘并行。这套磁盘原生方案，构成了下文「亲民模式」的基础。

关键配置。 每个分区约 100 万向量（共约 10 万个分区）；多数分区图最大出度 R=64，连通性弱的「困难分区」提升至 128；构建时候选池 L 默认 100、大 R 时 192，检索时 L=5×top-K；每个 PQ 压缩向量 32 字节，内存-磁盘比 1:128（全集群 <10 TB 内存）。

两种运行模式（对应 Figure 3）。

「狂飙模式」把磁盘检索升级为分布式内存检索：将分片预加载进各节点本地内存，使检索摆脱共享存储 I/O 瓶颈。其呈现出明显的亚线性扩展——当并发查询冲到百万级时，单口袋有效延迟低至约 0.014 秒。

3.3 模块三：多样性控制与亲和力重排序

检索得到的原始候选先经鲁棒 Z-score 归一化，随后进入「两阶段精炼」以同时保证化学多样性与排序精度。

(a) 结构感知的分区。 在建索引前，用 K-Means + ECFP4 指纹把全库聚成约 1 万个结构家族；因簇大小极不均衡，再均匀细分为约 10 万个大小相近的结构内聚分片（每片约 4–40 百万分子）。

(b) 多样性因子。 检索 Top 0.01% 后约得 1000 万分子。直接取全局 Top 会导致扎堆，故采用两阶段选择：先从每个分区独立取 Top 比例 r，再从并集中选最终 top-k。随 r 增大，最终被代表的簇数 l 单调上升至 min(k, 10000)。给定目标 k 与期望 l，用二分搜索高效确定最优 r——只需对 1000 万级集合做一次全局排序，分钟级即可完成。

(c) 性质与规则过滤。 全库不预过滤（保留灵活性），而是对每个检索子集按需过滤。单靶点 ABFE 评估采用较宽松规则（节选）：

并排除 PAINS、ZINC 警示结构及多醚酯、双胍、硝基等模式；允许原子类型限定为 {H, C, N, O, F, Cl, Br, I, S, P}。

(d) AlphaRank 重排序。 多样化候选随后由 AlphaRank（构建于 AlphaFold3 骨架，以成对排序损失优化）做精细亲和力重排序。与检索阶段粗粒度的语义向量不同，AlphaRank 显式建模口袋-配体的 3D 原子级相互作用与空间构象，把「数学上的近邻」精炼为「生化上严谨的候选」。

4. 实验结果

4.1 速度与吞吐：把计算瓶颈「转移」掉

亲民模式以 20 节点、5.2 小时、约 ¥300 完成单靶点千亿筛选；狂飙模式在 20,071 节点上 32 秒完成 160 口袋批量检索，满负荷日吞吐达 1.5×10¹⁶ 次打分——相对此前 docking 类超算纪录（SWDOCKP2）提升约 百万倍。其本质是范式转变：把重活前置为离线沉没成本，在线只剩近乎瞬时的向量运算，从而实现亚线性扩展。

⚠️ 解读提示：这里的「百万倍」比较的是吞吐（scores/day），而 deep-learning 检索的一次「打分」与 docking 的一次「打分」在计算内涵上并不等价。这是一项范式层面的效率跃迁，而非同口径的逐步加速——阅读时宜把握其量级意义。

4.2 化学多样性（Figure 4）

在 102 个 DUD-E 靶点上，与一个聚合自 ChemDiv、ChemBridge、Enamine、Life Chemicals 的代表性「在库」基线（过滤后 2.94M）对比：基线取每靶 Top 30,000（约 1%）；千亿库取 Top 0.01% 后经多样性控制保留 30,000 个、覆盖约 8,000 个簇。

评估采用 Leader–Follower 聚类（ECFP 1024-bit，阈值 0.85）、Bemis–Murcko 骨架、Morgan 半径-4 原子环境、BRICS 片段四类指标。结果显示，GalaxyVS 命中分子在独特簇、独特骨架、独特原子环境、独特片段上均显著高于百万级库，有效缓解了常规流程中的结构冗余。

4.3 化学新颖性（Figure 5）

针对 42 个在两种库中均存在新颖性挑战的靶点，基于 PubChem 把命中分子分为四级新颖度：高（未收录且 <5 类似物）、中（已收录且 <5，或未收录且 ≥5）、低（已收录且 ≥5）、最低（专利覆盖）；类似物按 PubChem 指纹、相似度阈值 0.9 定义。

对比鲜明：传统在库筛选产出大量「低/最低新颖度」分子，集中在拥挤且可能受专利约束的区域；而 GalaxyVS 即便面对最难靶点，命中也主要落在中等新颖度区间——更可能是尚未报道、仅与已知分子部分子结构相似的全新结构。

4.4 预测亲和力：打分 + 自由能双重验证（Figure 6 / 7）

Boltz-2 打分。 对每靶用簇代表选取至多 60 个化合物（控制冗余、模拟真实实验预算）。千亿库的 Boltz-2 分数分布明显向更强亲和力偏移，整体胜率 80.4%。分蛋白家族看：

酶类与核受体普遍 >70%；GPCR 仅 40% 是唯一明显偏低项——这与 GPCR 高度构象柔性、静态打分函数难以区分真实结合者与背景噪声的已知难点一致（且 n=5 样本偏小）。

ABFEP 自由能验证。 以 BRD4（PDB 5UF0 等 5 个晶体结构）为靶，用 BAT.py 对 Top 10 分子做绝对结合自由能微扰：平均 ΔG = −6.25 kcal/mol、标准差 1.57，平均统计误差 1.12，收敛良好。其中 GVS-001 ΔG = −8.97 ± 0.89、GVS-002 ΔG = −8.03 ± 0.85 kcal/mol；二者采取经典结合模式，与 ASP381、关键锚定残基 ASN433 及保守水分子形成稳定相互作用网络。

与 docking 选择的对比（Table 6）。 按 docking 分数选的候选能找到更低的表观能量极小（如 Compound 16 ΔG = −10.97），但波动更大——Compounds 11、13 出现弱结合（ΔG ≥ −3.00）且标准差高达 2.98，提示在显式溶剂中结构不稳、部分脱离口袋。相比之下，GalaxyVS 更倾向热力学一致、收敛良好的分子。

4.5 检索精度与极端富集（附录 E）

• • PipeANN 精度：检索时 top-K=100、L=500，随机抽三个索引对照穷举基线，平均召回 97.67%（98/97/98）。论文认为早期筛选阶段 <5% 的遗漏可接受，因为初筛只是粗滤、后续有结构方法精算。
• • 极端富集：在 0.01% 的极窄检索深度下，GalaxyVS 于 DUD-E 取得 EF₀.₀₁% = 1594.3、LIT-PCBA 取得 297.6，表明其在超大背景与极窄保留比下仍保有强富集力。

5. 跨物种筛选与 GalaxyDB

凭借高吞吐与对 AlphaFold 结构的适配，团队把筛选从单靶点扩展到整个蛋白质组，选取 6 个跨演化分支的代表性物种，结构数据取自 AlphaFold 数据库：

筛选规模。 经口袋识别与结构过滤后，筛选空间约 400 万个结合构象、来自约 10 万个蛋白靶点。整场战役在 20,071 节点上 16 小时内完成，累计 4.0×10¹⁷ 次口袋-配体打分，单口袋有效延迟约 0.01 秒。

GalaxyDB 构建。 经 elbow 分析在 102 DUD-E 靶点上确定目标多样性约 7,000 簇；每个百万级富集子集在 z-score < −4 约束下保留 30,000 分子并最大化簇覆盖，再以 Leader–Follower（ECFP4 1024-bit、Tanimoto 0.8）聚类取代表。随后用 AutoDock Vina v1.2.5 做集成对接（Open Babel 生成构象、Meeko 处理结构）：仅人类数据集即覆盖 26,562 个口袋、187,715 个口袋构象，每个口袋约 200 个候选配体、exhaustiveness=16，保留最优 pose 用于建库。

这份跨物种相互作用全景图将开放释出，可支撑人类疾病治疗、抗菌发现、农药/除草剂开发等多个方向。

6. 化合物库与评测基准

两大库（合计 94.00B，约「1000 亿级」）：

• • Enamine REAL Space（约 64.86B）：源自 181,288 个合格砌块、172 套合成方案，所有分子 ≤3 步可合成，成功率 >80%、交付 3–4 周（采用 2024 年 7 月版）。
• • WuXi GalaXi（29.13B）：整合 >30 种可并行反应与药明的砌块/骨架库，约束 ≤3 步、可行性 60–80%、交付 4–8 周（采用 2025 年 1 月版）。

与既有大规模筛选平台的对比：

基准。 DUD-E（102 靶，平均 224 活性 + 约 62 倍诱饵）评估跨家族富集；LIT-PCBA（14 靶、7,761 活性、382,674 实测非活性）以实验数据替代诱饵，更贴近真实但活性比例差异大。富集因子定义为：

由于全库穷举排序不可行，论文采用近似策略：把已知活性按到簇心的距离归入对应分区，再插入排序列表计算 EFₖ%。

7. 亮点、局限与展望

7.1 主要贡献

1. 1. 范式落地的工程闭环：不止提出方法，而是从底层算子、磁盘原生索引到候选精炼做了完整的系统级工程，并在国家级超算上真实跑通。
2. 2. 可及性 + 极致吞吐双模式：¥300/靶的亲民模式让千亿筛选「平民化」，狂飙模式则支撑全蛋白质组级扫描。
3. 3. 质量未被速度牺牲：多样性、新颖性、预测亲和力三方面均较百万级库有可量化提升，并用 ABFEP 做了物理验证。
4. 4. 开放数据资产：GalaxyDB 作为跨物种相互作用图谱开放释出，具备社区价值。

7.2 局限与需审慎之处

• • 尚未经同行评议，且全部验证为 in silico（Boltz-2、AlphaRank、ABFEP），缺乏湿实验确证——论文亦将其列为未来工作。
• • 评估模型的同源性：Boltz-2 与 AlphaRank 同以 AlphaFold3 为骨架，用一族相关模型做「重排序」与「评估」可能存在一定循环性，理想情况下需独立实验背书。
• • GPCR 等柔性靶点偏弱（胜率 40%），静态打分对高构象柔性靶点的固有短板依然存在。
• • 「百万倍」是吞吐口径的跨范式比较，并非同口径逐步提速（见 §4.1 提示）。
• • 检索为近似：PipeANN ~97.67% 召回意味约 2–3% 真实近邻被漏；作为初筛可接受，但属需知晓的取舍。
• • 「1000 亿」实为约 940 亿，且为两库的枚举子集而非全空间；DUD-E 诱饵为计算生成，未必反映真实库分布（论文已说明）。
• • 「亲民」主要指亲民模式；跨物种战役本身依赖 2 万节点的大规模算力，并非低成本。

7.3 展望

随着 AlphaFold 结构覆盖与可及化学库继续扩张，「检索式」筛选有望成为常态化的一线工具。后续若能补上系统性湿实验验证、并将 GalaxyDB 与下游优化、ADMET、可成药性评估打通，其对真实管线的价值将更为可观。