分子生成的新接口：Sesame 用空间密度图统一口袋、片段与扩散生成

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发布于 2026-07-06 17:28:03

文献来源

论文标题： Sesame: Structure-Aware Molecular Generation via Spatial Density-Map Conditioning 作者： Konstantin Yatsenko, Arvind Thiagarajan 机构： Tessel Biosciences, Inc. 版本： arXiv:2606.23856v2，2026 年 6 月 24 日

摘要

这篇论文值得关注的地方，不在于又提出了一个分子生成模型，而在于它尝试解决 AI 分子生成与真实药化流程之间的一个关键错位：真实项目中更常见的任务不是从零生成一个分子，而是在已知 hit、scaffold 或 fragment 的基础上做先导优化。Sesame 的核心设计是把蛋白口袋和药化片段都表示为连续空间密度图，再通过同一个条件机制引导扩散模型同时生成原子类型、键类型和三维坐标。这样，模型既能做 de novo 生成，也能围绕药化专家保留的片段继续生长分子。实验显示，片段条件生成中 94.8% 的分子保留了种子片段，经过简单后处理后，蛋白+片段与蛋白-only 两种场景的分子有效率分别达到 92.4% 和 88.7%。但这项工作仍主要停留在生成有效性和性质分布验证阶段，距离真实活性、可合成性和前瞻性实验验证仍有距离。

为什么这篇论文值得关注？

AI 分子生成领域有一个长期矛盾：模型越来越擅长在三维空间里生成分子，但真实药物发现中的问题往往不是让模型凭空造一个漂亮分子，而是让它在已有信息的约束下做合理修改。

药化项目里，研究者通常已经有一个 hit、一个核心 scaffold、几个关键相互作用，或者一个希望保留的片段。真正困难的是：哪些位置可以长取代基？哪些相互作用应该增强？如何在不破坏核心结构的情况下改善口袋匹配、理化性质和可合成性？

很多生成模型把问题设定为 de novo ligand generation，也就是给定蛋白口袋后从零生成小分子。这个设定适合方法学展示，但和先导优化仍有距离。另一方面，scaffold decoration、fragment growing、linker design 等方法虽然更贴近药化流程，但往往把片段当作硬约束，即固定某些原子和键，再让模型补全剩余部分。这样做的问题是，模型容易被离散原子级约束卡住，难以把片段、口袋环境和整体分子几何放在一个统一的生成过程中处理。

Sesame 的切入点正是在这里：它把蛋白口袋和片段都转换为空间密度图，让二者成为同一种连续条件信号。模型不再分别设计一套 pocket-conditioning 模块和 fragment-conditioning 模块，而是用一个统一的密度图接口让生成模型学会：哪里有疏水区域，哪里有氢键供受体，哪里存在范德华排斥或空间占位，哪里是药化专家希望保留的片段。

研究背景

基于结构药物设计中的生成模型大致面临三类瓶颈。

第一类是表示瓶颈。蛋白口袋是三维物理环境，包含形状、静电、疏水性、氢键、芳香相互作用和空间排斥等信息。传统口袋条件生成方法通常把蛋白原子作为图或点云输入，这能保留原子级结构，但模型需要自己从原子类型和坐标中学习复杂的局部物理场。Sesame 选择把口袋预先转成多通道密度图，相当于把一些物理化学信息显式放入空间网格中。

第二类是任务瓶颈。de novo 生成强调从零探索化学空间，但先导优化更强调在已有结构基础上的局部修改。很多模型可以生成新分子，却不一定能尊重药化专家指定的核心片段。Sesame 明确把 fragment-conditioned generation 当作核心任务，而不是附属功能。

第三类是扩散对象瓶颈。小分子既有连续三维坐标，又有离散原子类型和离散键类型。只扩散坐标会丢掉化学图信息，只扩散分子图又难以生成合理三维构象。Sesame 因此设计了一个混合扩散过程：坐标用高斯扩散，原子类型和键类型用 categorical diffusion，并在反向过程中联合去噪。

以往方法

已有方法可以分成几条路线。

第一条路线是三维点集扩散。 这类模型直接在原子坐标和原子类型上做扩散，强调 E(3)/SE(3) 等变性，适合生成三维分子构象。但许多方法需要在采样前固定原子数，难以自然表达长出几个原子、删掉几个原子、从片段继续扩展这类药化操作。

第二条路线是口袋条件生成。 TargetDiff、DiffSBDD 等方法将蛋白结合位点作为条件，直接在口袋中生成配体。它们推动了 structure-based de novo design，但通常更关注从口袋到新配体，而不是从已有 hit 或 scaffold 出发做先导优化。

第三条路线是 scaffold decoration、fragment linking 和 fragment growing。 这类方法更贴近药化，但很多做法把 scaffold 或 fragment 固定为离散原子结构，模型围绕硬约束做补全。硬约束很清晰，但不够柔性：真实药化中保留的可能是空间形状、关键相互作用或局部药效团，而不总是完全固定每个原子的三维位置。

第四条路线是空间场或 voxel 表示。 这类方法把分子或口袋表示成三维空间场，例如形状、电势、药效团或相互作用密度。Sesame 吸收了这条路线的思想，但它的关键不是单纯使用 voxel，而是用同一种密度图条件同时表达口袋和片段，并通过 Pairformer 式结构让点集分子生成模型主动读取这些空间场信息。

Sesame 的核心思想：把口袋和片段统一成空间条件

Sesame 的中心假设可以概括为一句话：

如果蛋白口袋和药化片段都能被表示为连续空间密度场，那么模型就可以用同一套条件机制完成 de novo 生成和片段引导的先导优化。

这个设计有两个重要含义。

第一，片段不再只是固定原子集合，而是一个空间先验。药化专家可以把一个 hit 剪成想保留的核心结构，Sesame 将这个片段转成 ligand density map，再和 protein density map 一起输入模型。模型看到的不是必须一动不动的离散 scaffold，而是一个连续场：这里已有结构占位、这里有相互作用特征、这里应该围绕它继续生长。

第二，蛋白口袋和片段共享同一种条件语言。蛋白口袋提供外部环境，片段提供内部起点，二者都进入密度图条件模块。模型不需要为 pocket 和 fragment 写两套独立结构，而是在同一个空间读取机制中学习如何利用这两类信息。论文强调，这使得 Sesame 同时支持 protein-only de novo design 和 protein+fragment lead optimization。

5. 方法细节：Sesame 到底是怎么做的？

5.1 任务定义与输入输出

Sesame 的生成对象是一个最多包含 50 个重原子的三维小分子。模型输入包括：

• 当前扩散步下的 noisy atom types；
• noisy atomic coordinates；
• noisy bond types；
• 三个独立噪声水平：坐标噪声、原子类型噪声、键类型噪声；
• 可选的 protein density map；
• 可选的 ligand 或 fragment density map；
• 用于控制条件是否存在的 density gates。

模型输出三个结果：

• 每个潜在原子位置的原子类型 logits；
• 每个原子的三维坐标；
• 每对原子之间的键类型 logits，并通过对称化保证 i-j 和 j-i 的键一致。

为了支持可变原子数，Sesame 不直接让模型决定生成多少个原子，而是设定最大原子数 N=50，并增加一个 pseudo-None atom type。最终不存在的原子位点由模型预测为 None。这是一个实用但不完美的设计：它让固定维度网络可以生成不同大小的分子，但也带来了论文中观察到的 spurious atoms 问题。

5.2 数据表示：原子点集 + 原子对表示 + 空间密度图

Sesame 的主体网络叫 MoleculePairformer，包含两类核心表示。

第一类是 single representation，即每个原子的表示，维度为 N × 384。它承载单个原子槽位的信息，包括当前 noisy atom type、三维位置、扩散时间等。

第二类是 pair representation，即每对原子的表示，维度为 N × N × 128。它承载原子对之间的相对几何和键类型信息。这个设计明显借鉴了 AlphaFold 系列中的 Pairformer/Evoformer 思路：如果分子不是孤立原子的集合，而是原子对关系高度约束的结构，那么 pair track 对建模键、距离、角度和整体拓扑非常重要。

原子类型不是简单的元素标签，而是元素与隐式氢数的组合。论文使用 16 类常见类药重原子状态，例如 C0、C1、C2、C3、N0、N1、N2、O0、O1、F、P、S、Cl、Br、I 等，再加上 pseudo-None，总计 17 类。这样做的好处是，模型不显式生成氢原子，也能通过隐式氢数编码局部价态信息。

键类型包括 single、double、triple、aromatic、None 等。因为绝大多数原子对之间没有键，所以 bond diffusion 中 None 类占据极大先验权重。

密度图是 Sesame 的关键条件输入。每个 protein 或 ligand density map 是 6 × 32 × 32 × 32 的三维网格，分辨率 0.5 Å，立方体边长 16 Å。6 个通道分别编码 charge、hydrophobicity、H-bond donor、H-bond acceptor、aromatic interactions 和 van der Waals potential。之后密度图经过 3D CNN 和 MaxPool，变为 384 × 12 × 12 × 12 的体素特征。

5.3 密度图条件模块：模型主动决定看哪里

Sesame 最有意思的模块是 DensityMapConditioning。

普通 voxel 模型往往把整个网格直接送进 3D CNN，然后让模型全局消化。但 Sesame 的分子主体仍是原子点集和原子对表示，因此它需要一个机制把体素场信息转移到原子表示中。

具体做法分三步。

第一步，模型从 single representation 中预测一组采样点。每个 Pairformer layer 都会产生采样坐标。论文设定 4 个 attention heads，每个 head 产生 256 个采样点，总共 1024 个采样点。可以理解为：当前分子雏形根据自身状态，主动在口袋或片段密度场中选择需要读取的位置。

第二步，用 grid_sample 对密度图做三线性插值，提取这些采样点处的 density features。这样模型不需要遍历整个 3D 网格，而是用可学习方式读取与当前生成状态最相关的空间区域。

第三步，把采样点坐标和密度特征拼接起来，作为 cross-attention 的 key/value，分别更新 single representation 和 pair representation。更新结果通过 gated residual connection 加回原始表示。

这个设计的价值在于，它把体素条件从静态背景变成了可查询的空间记忆。模型不是被动接收口袋，而是在每一层根据当前原子和原子对状态，决定从密度场中提取什么信息。

5.4 MoleculePairformer：用单体轨道和成对轨道共同建模分子

每个 Pairformer layer 包括几类操作：

• density-map conditioning：从口袋/片段密度图读取空间信息；
• triangle multiplication 和 triangle attention：更新原子对表示，捕捉 i-j-k 三体关系；
• pair-biased attention：用 pair representation 作为 attention bias 更新 single representation；
• SwiGLU feed-forward network；
• residual connection 和 pre-layer normalization。

这套结构的逻辑很清楚：分子生成不是只预测每个原子在哪里，而是要同时满足局部价态、键连关系、三维距离、整体拓扑和口袋几何约束。single track 负责原子级信息，pair track 负责原子对关系，density conditioning 负责把外部空间场注入两条轨道。论文使用 24 层 Pairformer，single 维度 384，pair 维度 128，attention heads 为 4。

5.5 混合离散-连续扩散：坐标、原子类型、键类型一起去噪

Sesame 的扩散过程不是单一变量扩散，而是三个变量共同扩散：

• 连续坐标 C；
• 离散原子类型 A；
• 离散键类型 B。

坐标使用 Gaussian diffusion。前向过程向真实坐标加高斯噪声，噪声强度由 power-law schedule 控制，最小噪声 0.01 Å，最大噪声 8 Å。一个重要细节是，原子点集本质上是无序的。加噪后，第 i 个 noisy point 未必还对应真实分子中的第 i 个原子。为了解决这个对应关系问题，作者使用 modified Jonker-Volgenant assignment，把 noisy points 与 ground-truth atoms 重新匹配，最小化总位移。这个匹配不移动点，只重新定义哪个 noisy point 应该向哪个真实原子去噪。随后，原子类型和键矩阵也按同一置换重新排列。

原子类型使用 categorical marginal diffusion。噪声水平由余弦 schedule 控制。当噪声为 0 时，保持真实类型；当完全加噪时，原子类型趋向均匀分布。这样做避免模型在 full noise 状态下天然偏向训练集中更常见的原子类型。

键类型也使用 categorical diffusion，但先验不是均匀的。因为分子图中大多数原子对没有键，作者给 None bond 设定 0.99 的先验权重，而 single/double/triple/aromatic 各给很小但非零的权重。这一设计符合分子图稀疏性，也避免反向采样时合法键类型概率变成严格为零。

反向过程中，网络预测 clean atom type logits、clean bond logits 和 clean coordinates。坐标使用 DDIM 风格的 deterministic update；原子类型和键类型根据模型预测的 x0 分布以及离散扩散的贝叶斯后验进行采样。论文特别强调，在离散反向后验中，一个与 q(aτ|a0) 相关的分母不能从求和中拿出来，否则会在低噪声阶段把概率过度集中到主类，伤害少数类别预测。这个细节看似数学化，但对化学生成很重要，因为少数原子类型或少数键类型经常决定分子的真实化学多样性。

5.6 训练目标：不只预测类型，还约束几何关系

训练时，Sesame 从真实分子出发随机采样三个噪声水平，得到 noisy atom types、noisy bonds 和 noisy coordinates，然后让模型预测去噪后的原子类型、键类型和坐标。

损失函数包括四部分：

• atom type cross-entropy，带 0.02 label smoothing；
• bond type cross-entropy，带 0.001 label smoothing；
• coordinate MSE；
• LDDT-like loss，用 0.5、1.0、2.0、4.0 Å 四个阈值度量原子对距离是否接近真实结构。

总损失是四项简单相加，没有额外权重。LDDT-like loss 的意义在于，它不只要求单个原子坐标接近，还要求多原子距离关系合理，从而间接约束键长、键角、二面角和整体几何。

5.7 数据与增强：从大规模可购买分子到合成结构复合物

Sesame 使用两类数据。

第一类是 ZINC22 ligand-only 数据。作者称 ZINC22 包含超过 370 亿个 ready-to-make 商业可获得化合物，他们下载了约 150 亿个用于训练，并筛选 3–50 个重原子的分子。每个分子用 RDKit 生成 3D conformer，经过 MMFF94 初始化，再计算 ligand density map。

第二类是 SAIR protein-ligand 数据，约 800 万个蛋白-配体复合物，论文说明其主要是 co-folded synthetic structures，而不是实验复合物。处理时，作者以配体周围一定半径提取结合口袋，计算蛋白原子的 charge、hydrophobicity、H-bond donor/acceptor、aromaticity、VdW radii，并生成 protein density map。

数据增强包括两类。

一类是随机三维旋转，用 QR decomposition 生成 SO(3) 上的随机旋转，避免模型记住固定坐标方向。

另一类是 fragment augmentation。作者用 RDKit 的 Murcko scaffold 作为起点，随机采样目标片段大小。如果目标片段小于 scaffold，就随机删原子，但不能让片段断裂；如果目标片段大于 scaffold，就从原分子中逐个加回与当前片段相连的原子。这样得到一组大小分布较均匀、但偏向 scaffold-like 的片段。在 50% ligand-conditioned cases 中，这个片段用于生成 ligand density map。

5.8 轨迹微调：让训练更接近真实采样

扩散模型训练通常是在随机噪声水平下做单步去噪，但真实生成是多步反向采样。两者之间存在 train-sampling mismatch。Sesame 用 trajectory finetuning 处理这个问题。

具体流程是：先按预训练方式采样数据点，把它加噪到随机噪声水平；然后从这个状态开始运行 100 步反向扩散，记录每个中间状态；再把最终预测与 ground truth 做匹配，用匹配得到的置换重排真实分子；最后把每个中间状态和重排后的真实目标组成训练样本继续微调。

这个设计很关键，因为模型在采样早期可能会交换原子槽位。如果仍用原始 ground truth 顺序监督，会让训练目标和模型轨迹错位。重新匹配相当于承认生成轨迹中的原子身份会发生置换，并让监督信号跟上这种置换。

5.9 实际使用流程

如果用于先导优化，一个实际流程可以是：

1. 药化专家从已有 hit 中选择希望保留的 scaffold 或 fragment；
2. 将蛋白口袋转成 protein density map；
3. 将 fragment 转成 ligand density map；
4. Sesame 从高噪声状态开始联合生成原子类型、键类型和三维坐标；
5. 对生成分子做后处理，去除孤立 spurious atoms；
6. 继续进行价态检查、性质过滤、对接/重打分、可合成性评估和实验验证。

如果用于 de novo design，则可以只输入 protein density map，让模型在口袋条件下生成新分子。论文中最强调的两种药物发现场景，正是 protein+fragment lead optimization 和 protein-only de novo generation。

6. 实验设计与关键结果：结果说明了什么？

Sesame 的验证主要围绕不同条件模式展开：

• P+L：蛋白密度图 + 完整配体密度图；
• P+F：蛋白密度图 + 片段密度图；
• P：仅蛋白密度图；
• L：仅完整配体密度图；
• F：仅片段密度图；
• U：无密度图。

评价指标包括两类。

第一类是 single-step denoising metrics，例如 type accuracy、bond accuracy、true bond accuracy、bond precision、bond recall、position MSE 和 LDDT。这些指标衡量模型在随机部分加噪输入下，一步预测干净结构的能力。

第二类是 20-step reverse diffusion validation metrics，包括 single-fragment、atom validity 和 molecule validity。这里 single-fragment 指生成分子是否为连通单片段；atom validity 指原子价态是否合理；molecule validity 指整个分子同时满足连通性和原子有效性。论文指出，对于可变原子数模型，生成完整连通分子是一个明显挑战。

6.1 条件信息确实有用，但不同指标读法不同

在预训练模型中，P+L 条件下 single-step 指标最好，例如 type accuracy 0.983、position MSE 0.022、LDDT 0.982。这并不意外，因为完整 ligand density map 几乎提供了目标分子的强结构先验。相比之下，protein-only 条件更难，因为模型必须从口袋环境中生成完整小分子。

但从 20-step 生成轨迹看，差异没有 single-step 那么简单。预训练时，molecule validity 在 P+F、P、P+L、U 等条件下分别约为 0.776、0.773、0.755、0.734。也就是说，完整配体条件虽然有助于一步重构，但不一定直接带来最高的完整生成有效率。这提示我们：生成质量不仅取决于条件信息多少，也取决于反向轨迹是否稳定。

6.2 轨迹微调改善了多步生成

微调后，trajectory-level 指标整体改善。protein-only 的 molecule validity 从 0.773 提升到 0.825，P+F 从 0.776 提升到 0.805，unconditioned 从 0.734 提升到 0.763。single-fragment 指标也改善明显，例如 P+F 从 0.939 提升到 0.964，P 从 0.857 提升到 0.899。

这说明 trajectory finetuning 的价值主要体现在生成轨迹层面，而不是单步去噪层面。论文也指出，微调后 single-step metrics 大致持平或略降，但 trajectory-level metrics 改善。这是合理的：微调目标更接近真实采样过程，而不是单步重构。

6.3 片段条件没有被模型忽略

对 lead optimization 来说，关键问题不是模型能不能生成有效分子，而是它是否尊重输入片段。论文报告，在所有 fragment-conditioned generation 中，包括 P+F 和 F，94.8% 的生成分子包含 seeding fragment 作为 substructure。这是 Sesame 论证片段密度图作为软先验有效的核心证据。

不过这里也要注意：保留片段不等于生成分子活性更好，也不等于修饰方向药化合理。它证明的是条件没有被忽略，而不是先导优化已经成功。

6.4 后处理大幅提高有效率，但也暴露了模型问题

论文指出，模型主要错误是生成 spurious atoms，尤其在片段条件场景中明显。这些多余原子通常是没有任何键连接的单原子。经过简单后处理去除这些原子后，P+F 和 P 两种核心药物发现场景的 molecule validity 分别达到 92.4% 和 88.7%。

这个结果有两面性。一方面，错误类型比较简单，后处理可修复；另一方面，这也说明模型内部的可变原子数控制还不够干净。pseudo-None 机制虽然让固定最大原子数模型可以生成不同大小分子，但它并没有完全解决哪些原子应该存在这一问题。

6.5 药物样性质分布接近 SAIR 配体，但这不是活性验证

论文比较了 Sesame 生成分子与 SAIR ligands 的性质分布，包括 molecular weight、cLogP、TPSA、QED、heavy-atom count、fraction Csp3 等，并用 Lipinski Rule of 5 阈值作为参考。Figure 3 显示，Sesame 生成分子的性质分布大体接近 SAIR 配体，其中 fragment-seeded generation 略优于 de novo generation。

这说明 Sesame 没有生成大量明显偏离药物样分布的分子。但这类性质分布验证只能说明生成分子在统计性质上类似训练/参考集合，不能说明它们真的结合目标、具备 SAR 价值、可合成，或能在实验中显示活性。

6.6 采样路径很重要：先定几何，再定类型？

Sesame 的扩散噪声空间有三个维度：坐标、原子类型和键类型。论文对噪声 schedule 做了 sweep，用 20 步采样、64 种 gamma 组合、2048 个随机初始状态评估采样质量。结果显示，较大的 position gamma 相比 atom gamma 更优，作者解释为先把位置固定下来，再确定原子类型更合理。更有意思的是，较大的 bond gamma 也有利，意味着较早确定大部分非键关系和整体键矩阵，可以为坐标与原子类型去噪提供结构偏置。

这点对后续分子扩散模型有启发：小分子生成不是所有模态同步去噪就最好。键拓扑、三维几何和原子类型之间可能存在更优的解耦节奏。

启发

第一，生成模型需要更贴近药化操作。 Sesame 的价值不是单纯生成新分子，而是把 fragment growing 放到和 de novo design 同等重要的位置。这更接近真实项目中药化专家与 AI 模型协同的流程。

第二，连续空间场可能成为结构感知生成的重要接口。 图表示适合保留离散结构，密度图适合表达空间物理环境。Sesame 试图用密度图把蛋白口袋、片段和物理相互作用统一起来，这比单纯把蛋白原子坐标喂给模型更直接。

第三，混合扩散不能只看模型架构，也要看反向采样数学。 论文对离散反向后验的细节、原子匹配、bond prior 和 noise schedule 都做了专门处理。这提醒我们，在小分子生成中，很多质量问题不一定来自网络不够大，而可能来自扩散变量定义和采样路径不合理。

第四，trajectory finetuning 是值得关注的方向。 真实采样轨迹和训练时随机加噪状态不同。让模型在自己的 rollout 上继续学习，有助于减少多步采样累积误差。

局限性

这篇工作方法设计有新意，但证据边界也比较清楚。

第一，缺少真实药物发现闭环。 论文主要验证分子有效性、片段保留率和性质分布，没有报告 docking enrichment、binding affinity correlation、合成路线、体外活性或前瞻性实验。因此它证明了模型可以生成看起来合理且尊重片段的分子，但还没有证明这些分子能成为真实 hit 或 lead。

第二，对比基线不足。 论文相关工作讨论了 TargetDiff、DiffSBDD、FLOWR、ShEPhERD、DiffLinker、DiffDec 等方法，但实验部分主要是 Sesame 内部不同条件模式的验证，缺少与强基线在同一 benchmark 上的系统比较。因此很难判断 Sesame 相比现有口袋条件生成或 fragment-based generation 的实际优势有多大。

第三，SAIR 数据的性质需要谨慎看待。 SAIR 被描述为主要由 co-folded synthetic structures 构成，而不是大规模实验解析复合物。用这类数据训练结构生成模型可以带来规模优势，但也可能引入 co-folding 模型本身的偏差。生成分子性质接近 SAIR ligands，并不等价于接近真实药物项目中的活性化合物分布。

第四，密度图表示有压缩损失。 空间密度图可以表达局部物理环境，但会弱化残基身份、蛋白序列上下文、局部构象异质性等因素。论文中的 protein density map 对蛋白重原子使用 hardcoded parameters，且不根据局部环境调整，这对复杂结合位点可能不够。

第五，化学有效性仍依赖后处理。 spurious atoms 是论文明确提到的主要错误。虽然可以通过去除孤立原子改善有效率，但理想生成模型应尽量从采样过程中减少这类错误，而不是依赖后处理修补。

第六，合成可及性尚未内生化。 论文也承认，生成结构有效分子不等于可合成。Sesame 目前是 atom-level generation，并未直接在 building block、reaction template 或 retrosynthesis-constrained space 中生成。后续如果用于真实项目，需要接入合成可及性过滤或反应约束生成。