ICML | SynLaD：药效团导引下的可合成分子扩散生成

文献来源

论文题目： SynLaD: Latent Diffusion for Generating Synthesizable Molecules Conditioned on 3D Pharmacophore Profiles 作者： Miruna Cretu, John Bradshaw, Patricia Suriana, Saeed Saremi, Omar Mahmood, Kirill Shmilovich, Kangway Chuang, Vishnu Sresht, Colin Grambow 单位： University of Cambridge；Prescient Design, Genentech 会议/版本： ICML 2026 / arXiv:2607.01105v1 代码： https://github.com/prescient-design/synlad

摘要

SynLaD 关注的是 AI 分子生成中一个非常现实的问题：模型生成的分子可以在 3D 药效团上像已知活性配体，但未必容易合成；反过来，合成路径约束模型可以生成可合成分子，却未必能满足 3D 形状和相互作用特征。SynLaD 的核心做法是先训练一个多头 VAE，把同一个分子编码到潜空间，再分别解码为 3D 原子结构和序列化合成路线；随后在这个潜空间中训练药效团条件扩散模型，使采样得到的 latent 同时携带 3D 药效团信息和合成可行性信息。它不是简单把可合成性作为打分项，而是试图让生成过程本身进入可合成化学空间。

为什么这篇论文值得关注？

小分子生成模型近年来发展很快，但真正进入药物发现流程时，总会遇到两个问题。

第一个问题是生成分子是否满足目标生物活性相关的空间特征。尤其在 ligand-based drug design 中，研究者常常没有可靠的蛋白结构，或者不想完全依赖结构对接。这时，已知活性配体的 3D 形状、氢键供受体、芳香环、疏水中心、带电基团等药效团特征，就成为设计类似物的重要依据。

第二个问题是生成分子能不能合成。很多 3D 生成模型擅长生成形状相似、药效团重叠度高的分子，但这些分子可能只是图上看起来合理，真实化学合成并不容易。传统做法常常是在生成后用 SA score、retrosynthesis 工具或反应模板筛掉不可合成分子，但这属于事后补救。SynLaD 想做的是更前一步：让模型在生成 latent 时就同时受到 3D 药效团和合成路径两种约束。

因此，这篇文章的价值不在于提出一个更复杂的扩散模型，而在于它尝试把两个长期分裂的目标放到同一个生成框架中：要生成什么样的分子，以及这个分子如何被合成出来。

研究背景：LBDD 中的 3D 药效团为什么重要？

基于配体药物设计的基本假设是：已知活性配体之所以能结合靶标，是因为它在三维空间中呈现出某些关键相互作用特征。比如氢键供体要出现在某个方向，芳香环要占据疏水口袋，正负电中心要与蛋白残基形成互补。药效团就是把这些相互作用特征抽象出来，用较低维的方式描述分子与靶标可能发生互作的空间轮廓。

传统 ligand-based screening 通常会从已知配体中提取 3D 药效团或形状特征，然后在大规模分子库中用 ROCS 等方法寻找形状和药效团相似的候选物。这个思路在实践中很有用，因为它不强依赖蛋白结构，也能在 hit diversification 阶段快速寻找结构类似但骨架不同的候选分子。问题在于，随着可购买和按需合成化学空间越来越大，逐个筛选整个库的成本越来越高。生成模型因此被视为一种替代方案：不再穷举筛选，而是直接生成满足条件的候选物。

但生成模型也有自己的问题。3D 条件生成模型可以学习形状、药效团或静电势约束，却容易生成合成困难的结构；合成感知模型可以在反应路径或 building block 空间中生成分子，却不一定真正理解最终产物的 3D 药效团布局。SynLaD 正是针对这个断裂点而设计。

以往方法

可以把相关方法分成三类。

第一类是基于库筛选的 3D 相似性方法。代表思路是：给定一个 query ligand，枚举候选分子的构象，然后用形状重叠和药效团颜色重叠打分。优点是直观、可解释、工业界长期使用；缺点是搜索对象被限制在已有库中，计算成本随库规模上升，且很难主动提出库外结构。

第二类是3D 条件分子生成模型。这类方法可以直接生成满足药效团、形状、静电势或口袋条件的分子，扩散模型和 flow matching 模型尤其常见。优点是可以探索库外结构，缺点是生成分子可能违反化学可合成性，或者只是局部结构合理但缺少可执行路线。

第三类是合成感知生成模型。这类方法不直接生成任意分子图，而是生成反应序列、合成 DAG、building block 组合或模板反应路径。它们更接近真实药化流程，因为输出不只是一个结构，还有某种路线约束。但它们通常缺少原生 3D 条件控制，很难保证最终产物满足已知配体的药效团空间分布。

SynLaD 的切入点就在这里：不把 3D 生成和路线生成当成两个后处理模块，而是让它们共享同一个 latent。

4. SynLaD 的核心思想

SynLaD 的核心假设可以概括为：

如果一个 latent 同时能够解码出分子的 3D 原子结构和合成路线，那么这个 latent 就更有可能同时携带结构相似性与合成可行性信息；再在这个 latent 空间中做药效团条件扩散，就可能生成既符合 3D 药效团、又更容易被合成的分子。

具体来说，SynLaD 分两阶段训练。

第一阶段：训练多头 VAE。 输入是一个 3D 分子，包含原子类型和 3D 坐标。编码器把它压缩成 per-atom latent representation。随后两个解码头从同一个 latent 出发：一个 3D decoder 重建原子类型和坐标；另一个 synthesis decoder 自回归生成该分子的合成路线。

第二阶段：训练药效团条件 latent diffusion / flow matching 模型。 模型不直接在分子图或坐标空间扩散，而是在第一阶段学到的 latent 空间中扩散。条件信息是 3D 药效团 profile，包括药效团类型和空间坐标。采样得到的 latent 可以再被 3D decoder 解码为三维分子，也可以被 synthesis decoder 解码为合成路径。

这个设计的关键在于：SynLaD 并不是简单地让生成分子过一个 retrosynthesis 工具，而是将合成路线作为训练目标之一，压入 latent 表示中。

5. 方法细节：SynLaD 到底怎么做？

5.1 任务定义：输入是什么，输出是什么？

SynLaD 的主要任务是药效团条件的小分子类似物生成。

输入条件是一个已知配体的 3D pharmacophore profile。论文使用六类药效团特征：氢键供体、氢键受体、阳离子、阴离子、芳香环和疏水特征。每个药效团特征不仅有类型，还有 3D 坐标。也就是说，模型看到的不是一个 2D fingerprint，而是相互作用特征在三维空间中的排列。

输出有两种形式：

1. 1. 3D molecule output：原子类型和三维坐标；
2. 2. synthesis output：一个序列化的合成路径，最终对应一个可合成候选分子。

这两种输出来自同一个 latent，因此 SynLaD 可以用 3D decoder 检查模型是否满足空间约束，也可以用 synthesis decoder 获得更接近实验可执行的候选物。

5.2 分子表示：把 3D 结构和反应路径放进同一个模型

对于 3D 分子，SynLaD 用两类变量表示：

• • 原子类型 (A)：离散变量；
• • 原子坐标 (X)：连续三维变量。

编码器 (f(A, X)) 把分子映射为 per-atom latent (Z)。这里的 latent 不是一个全局向量，而是每个原子对应一个 latent token，因此更适合保留局部结构信息。

对于合成路线，SynLaD 不把路线当成普通字符串，而是先把合成 pathway 看成一个有向无环图。图中节点是分子，边是反应。building block 作为源节点，经过若干反应生成中间体，最后到达最终产物。为了让 Transformer 处理这个 DAG，作者采用 bottom-up 的序列化方案，把合成图转化为 token sequence。主要 token 包括：

• • B token：加入一个 building block；
• • F token：添加一个反应边，并指定参与反应的已有分子；
• • Fr token：表示执行 forward reaction；
• • P token：标记产物节点；
• • S token：停止生成。

这样，合成路线就可以被自回归模型逐 token 生成。这个设计的优点是把离散的路线搜索问题转化为序列建模问题，缺点是序列化方式本身会影响模型学习到的路线分布。

5.3 多头 VAE：一个 latent，两个 decoder

SynLaD 第一阶段的模型是 multi-headed VAE。

Encoder： 输入原子类型和 3D 坐标，输出 latent (Z)。论文基于 Joshi et al. 的 3D latent diffusion 框架，使用标准 Transformer，并通过随机旋转让模型学习分子对旋转的对称性。这里不是显式 SE(3)-equivariant 网络，而是通过数据增强方式处理旋转问题。

3D Decoder： 从 latent (Z) 重建原子类型和坐标。原子类型用交叉熵损失，坐标用均方误差损失。坐标在训练中会做零中心化，以减少整体平移带来的干扰。

Synthesis Decoder： 这是一个 decoder-only autoregressive Transformer。它通过 cross-attention 读取 latent (Z)，然后逐步生成合成序列。每个输入 token 的 embedding 由三部分相加而成：token 或 molecule embedding、token type embedding、position embedding。对于涉及分子的 token，模型会使用 2048-bit Morgan fingerprint 的投影作为 molecule embedding。训练时采用 teacher forcing，也就是每一步都给模型真实的历史 token，让它预测下一个 token。

一个细节很重要：在训练集中，反应产物是已知的；但在推理时，如果 synthesis decoder 只生成了反应物组合，产物身份需要被推断。因此作者额外训练了一个基于 BART 架构的 reaction prediction oracle，用反应物预测产物。该 oracle 在 USPTO 反应数据上的 top-1 产物预测准确率为 84.6%，top-5 为 94.8%。这一步使 SynLaD 可以不完全依赖固定反应模板，但也引入了反应预测器偏差。

5.4 损失函数：让 latent 同时服务 3D 重建和路线重建

SynLaD 的 VAE 损失由三部分组成：

1. 1. 3D 重建损失：原子类型交叉熵 + 坐标 MSE；
2. 2. 合成序列损失：合成 token 的交叉熵；
3. 3. KL 正则项：让 latent 分布接近标准正态分布，便于后续扩散采样。

总损失可理解为：

其中 λ 控制 3D 重建和合成重建之间的权重。作者在消融中发现，如果过度强调 synthesis decoder，会损伤 3D 坐标重建，而合成序列重建收益有限。因此最终使用 λ =0.92、β=10^{-5}、latent dimension 为 16。

这个权重选择很有启发：SynLaD 不是让 3D 和合成两边完全等权，而是更重视 3D latent 的结构质量，再让 synthesis decoder 通过共享 latent 获得合成约束。这说明作者认为 3D-informed latent 是整套模型的中心。

5.5 药效团条件 latent diffusion：扩散的不是分子，而是 latent

第二阶段，SynLaD 在 latent 空间中训练条件生成模型。论文表述上使用 latent diffusion 框架，同时训练目标采用 conditional flow matching。直观理解是：模型从高斯噪声 latent 出发，学习如何沿着一条路径变成真实分子的 latent。

训练时，模型采样：

• • 一个真实分子的 latent (Z_1)；
• • 一个高斯噪声 latent (Z_0)；
• • 一个时间 (t)。

然后构造插值状态：

DiT denoiser 接收当前 latent (Z_t)、时间 (t)、药效团条件 embedding，预测从噪声走向真实 latent 所需的 vector field。药效团条件由一个 Transformer 编码器产生，再通过 cross-attention 注入 DiT。

作者还引入了 classifier-free guidance 训练机制：训练时以 20% 概率丢弃条件，使模型同时学会有条件和无条件预测。推理时可以调节 guidance scale (w)，增强条件控制。但有意思的是，主实验最终选择 (w=0)，因为更强 guidance 虽然可能提高某些有效性指标，却降低了 scaffold diversity 和 hit 数量。这在分子生成中很常见：条件越强，越容易收缩到少数模式，生成多样性下降。

5.6 推理流程：实际使用 SynLaD 会发生什么？

实际生成时，可以按以下步骤理解：

1. 1. 从一个已知活性配体中提取 3D 药效团特征；
2. 2. 药效团 Transformer 将这些特征编码为条件 embedding；
3. 3. DiT 在 latent 空间中从高斯噪声采样，经过约 100 步 ODE integration 得到候选 latent；
4. 4. 该 latent 可被 3D decoder 解码为 3D 分子；
5. 5. 同一个 latent 也可被 synthesis decoder 解码为合成路径；
6. 6. 如果生成的是 synthesis output，模型通过 reaction predictor oracle 推断反应产物，最终得到带路线约束的候选分子；
7. 7. 最后用 ROCS、AiZynthFinder、PoseBusters、RDKit validity 等指标评估候选物。

这套流程的本质是：用 3D 药效团控制 latent 采样，再用合成 decoder 把 latent 投射到更可合成的分子空间。

6. 实验设计与关键结果

6.1 数据集：USPTO 反应路线 + 3D 构象

SynLaD 使用从 USPTO 反应数据中构建的 synthesis pathways。作者得到 67,512 个 synthesis DAG，每条路线包含 1 到 6 个中间反应，最终产物限制在 10 到 40 个重原子。每个最终产物用 OpenEye Omega 生成最多 10 个低能构象，最终得到 584,896 个 3D molecules。数据按最终分子随机划分，90% 用于训练，其余用于验证和测试。作者也明确指出，不同划分之间可能共享反应或子网络，因此更严格的 reachable/hard split 是未来工作方向。

这个数据构造非常关键。SynLaD 能学习 synthesis decoder，是因为训练集不仅有分子，还有对应的路线 DAG。没有这类路线监督，模型很难直接学会从 latent 生成合成路径。

6.2 Autoencoder 重建：3D 很准，路线重建仍有误差

在 1000 个测试分子上，SynLaD 的 3D decoder 重建表现很强：RMSD 约 0.05 Å，3D match rate 98.5%。相比之下，synthesis decoder 的 exact match 更难，beam search 下合成 match rate 为 63.4%，最终产物 fingerprint Tanimoto similarity 为 0.84；采样策略下 match rate 只有 43.4%。

这说明两个事实。

第一，模型确实能把 3D 分子压缩到一个可重建 latent 中。第二，合成路线比 3D 坐标更难重建，因为同一个最终产物可能存在多条路线，而序列化 DAG 的 exact match 对路径和顺序都很敏感。因此 synthesis match rate 不宜简单理解为失败率，它也反映了路线多样性和序列化表示的复杂性。

6.3 无条件生成：联合训练提高了 3D 输出的可合成性

在无条件生成实验中，SynLaD 与单独训练的 3D decoder、单独训练的 synthesis decoder 做比较。结果显示，联合训练没有明显损害 validity、diversity、novelty 或 PoseBusters 表现；更重要的是，联合训练提升了 3D decoder 输出的 AiZynthFinder 成功率：单独 3D decoder 为 0.59，SynLaD 3D output 提升到 0.72。SynLaD synthesis output 的 AiZynthFinder 达到 0.87，高于单独 synthesis decoder 的 0.81。

这支持作者的核心假设：加入 synthesis decoder 后，共享 latent 会被推向更可合成的区域。换句话说，即使你最后使用的是 3D decoder，合成路线这个辅助任务也会改变 latent 空间的化学分布。

6.4 药效团条件生成：比随机库采样更容易命中

在 in-distribution 药效团条件实验中，作者从测试集中随机选择 50 个 query molecules，提取其药效团，每个 query 用 SynLaD 生成 100 个候选物，并与从训练集中随机抽取 5000 个分子作为 baseline 比较。评价使用 Omega 构象枚举 + ROCS overlay，Tanimoto Combo ≥ 1.2 定义为 hit。

结果非常直观：随机库 baseline 的 median hits 为 0；SynLaD 3D output 的 median hits 为 36.5，unique scaffold hits 为 13.5；SynLaD synthesis output 的 median hits 为 29，unique scaffold hits 为 9.5。更重要的是，synthesis output 的 AiZynthFinder 为 0.80，高于 3D output 的 0.44，最终 synthesizable hits 的 median 为 25.0。

这说明 3D decoder 更擅长满足药效团和形状条件，但 synthesis decoder 更擅长给出可合成分子。两者的差异恰好揭示了 SynLaD 的核心 trade-off：3D 相似性和合成可行性不是天然一致的，需要通过共享 latent 尽量折中。

6.5 与库筛选比较：少采样也能达到相近甚至更高命中数

作者进一步做了一个接近 ligand-based screening 的案例：选择 10 个测试 query，用 ROCS 对整个约 67k 分子数据集进行库筛选；同时 SynLaD 每个 query 生成 1000 个 synthesis output。结果显示，dataset screen 平均 hits 为 49.7，而 SynLaD 为 59.4。也就是说，SynLaD 用约两个数量级更少的候选数，得到略高的 hit 数。

这个实验很有吸引力，但也要谨慎理解。它说明 SynLaD 在该数据分布内可以比随机/库式筛选更高效地集中到药效团相似区域，但这还不等价于真实工业筛选中的全面替代。真实场景中的可购买库更大、更异质，且 query 与训练分布的关系更复杂。

6.6 Lit-PCBA hit diversification：SynLaD 的优势是平衡，而不是单项全胜

更关键的是 out-of-distribution bioactive hit diversification 实验。作者选择 Lit-PCBA 中 10 个靶标对应配体作为 query，对比 ShEPhERD、SynFormer 和 REINVENT，每个 query 生成 500 个分子。

结果可以这样读：

• • SynLaD 3D output：hits 最高，为 38.1；unique scaffold hits 最高，为 18.8；max score 最高，为 1.45。但 validity 只有 0.49，AiZynthFinder 只有 0.22。
• • SynLaD synthesis output：validity 为 1.0，AiZynthFinder 为 0.75，synthesizable hits 为 14.6，整体合成可行性强；但 hits 为 17.9，不如 3D output，也不如 REINVENT 的 21.1。
• • REINVENT：synthesizable hits 为 16.3，略高于 SynLaD synthesis output，但它不是 amortized 方法，需要针对每个 query 做强化学习优化，作者报告每个 query 约 6 小时，而 SynLaD 约 1 分钟。此外，REINVENT 的结果被单个 query 的高命中数明显拉动，覆盖 query 数只有 3。
• • SynFormer：validity 也是 1.0，覆盖 query 数为 8，但平均 hits 和 synthesizable hits 均低于 SynLaD synthesis output。
• • ShEPhERD：3D 条件能力强，但显式可合成性较弱，AiZynthFinder 只有 0.18。

因此，SynLaD 的结论不应被写成全面击败所有方法。更准确的说法是：SynLaD 在 3D 药效团相似性、合成可行性、生成速度、多样性之间取得了较好的综合平衡。

6.7 消融实验：3D latent 不是装饰，而是 synthesis decoder 的关键条件来源

作者做了两个重要消融。

第一个消融是移除 3D VAE 和 diffusion module，直接让 pharmacophore embedding 条件 synthesis decoder。这个模型看起来更简单，也更像常规的 pharmacophore-to-route 生成器。但结果显示，它出现明显模式塌缩：in-distribution hits 从 SynLaD synthesis output 的 27.5 降到 5.9，unique scaffold hits 从 11.6 降到 3.5；OOD hits 从 17.9 降到 4.4，unique scaffold hits 从 6.9 降到 1.5。

第二个消融是把 3D VAE 换成 SMILES VAE，保留 latent diffusion 和 synthesis decoder。这个模型仍能保持一定多样性，但 Tanimoto Combo、hits 和 scaffold hits 均下降。这说明 latent diffusion 本身有用，但 3D latent 对药效团条件生成更关键。

这两个消融共同证明：SynLaD 的有效性不是来自 synthesis decoder 单独学会了路线生成，而是来自 3D-informed latent 对 synthesis decoder 的条件约束。

启发

第一，合成可行性不应只是生成后的过滤指标。 很多分子生成工作把 synthesizability 当成后处理分数，但 SynLaD 将合成路径作为 decoder 目标，使可合成性进入表示学习阶段。这比事后打分更接近药物发现流程。

第二，3D 条件和合成路线可以通过 latent 对齐，而不是硬拼模块。 3D 分子结构是连续几何对象，合成路线是离散序列对象。SynLaD 没有直接在原空间强行联合建模，而是通过共享 latent 把两者压缩到一个中间表示，这是一种很值得借鉴的策略。

第三，latent diffusion 在小分子设计中的优势可能不是更漂亮的生成样本，而是更好地管理混合变量。 小分子生成天然包含离散原子类型、连续坐标、离散反应动作、路线 DAG 和条件药效团。直接扩散所有变量很难。SynLaD 的做法是先用 autoencoder 学一个较平滑的 latent，再在 latent 中做条件生成。

第四，生成模型和库筛选不是简单替代关系。 SynLaD 仍然使用 ROCS 评价生成结果，说明传统 3D 相似性方法仍然是重要验证工具。更合理的未来流程可能是：生成模型提出候选物，传统 shape/pharmacophore/docking/retrosynthesis 工具做多层过滤。

局限性

1. 这仍是 ligand-based 方法，不是真正的蛋白口袋条件设计

SynLaD 的条件来自已知配体的 3D 药效团，而不是蛋白口袋结构。它适合 hit diversification、bioisostere design、类似物生成等任务，但不能直接回答一个蛋白口袋中应该生成什么分子。换句话说，它利用的是已知活性配体携带的信息，而不是从蛋白-配体相互作用中端到端学习结合机制。

2. ROCS 相似不等于真实活性

论文用 Tanimoto Combo ≥ 1.2 定义 hit，这适合评价形状和药效团相似性，但不能证明生成分子具有真实生物活性。两个分子形状相似、药效团重叠，并不代表它们有相同 binding affinity、选择性、ADMET 或细胞活性。SynLaD 展示的是 ligand-based analogue generation 能力，不是实验命中率。

3. 合成可行性仍依赖工具和数据假设

SynLaD 的 synthesis decoder 可以生成路线，但路线是否真实可执行仍需更多验证。AiZynthFinder 成功率只是 retrosynthesis 工具意义上的可达性，不等于实验室可合成。反应 predictor oracle 的 top-1 准确率为 84.6%，这意味着推理时仍可能出现产物预测错误，错误会沿着合成序列传播。

4. USPTO 数据规模和划分方式仍有限

作者使用 67,512 条 synthesis DAG，来源于 USPTO。这个规模对于方法验证足够，但离真实药化可用反应空间还有距离。作者也指出，当前划分是按最终分子随机划分，训练集和测试集可能共享反应或子网络，更严格的 hard split 仍待探索。

5. Cross-decoder agreement 还不够强

SynLaD 从同一个 latent 解码出 3D molecule 和 synthesis output，但二者并不总是完全一致。论文报告 cross-decoder exact match rate 为 33.1%，scaffold match rate 为 54.9%。这说明共享 latent 确实带来一定耦合，但还没有达到严格的一一对应。未来如果要用于真实设计，最好进一步强化两个 decoder 输出之间的一致性。

6. 3D output 和 synthesis output 之间仍存在 trade-off

SynLaD 3D output 在 Lit-PCBA 实验中 hits 和 scaffold diversity 很强，但 validity 与 AiZynthFinder 较低；synthesis output validity 和 synthesizability 更好，但 hits 和 query 覆盖不总是最强。这说明 3D 满足度与合成约束之间仍未完全统一，只是比过去方法有更好的折中。

对 AI 制药未来发展的意义

SynLaD 的意义可以从三个方向理解。

第一，它推动分子生成从结构合理性走向流程合理性。 真实药物发现不是只要一个分子结构，还需要知道它是否能买到、能合成、能优化、能进入实验闭环。SynLaD 把 synthesis pathway 放进生成模型，是从分子结构生成走向实验可执行候选生成的一步。

第二，它提示 3D 分子生成应重视 latent 表示的任务耦合。 小分子设计很难，因为分子本身同时是图、几何构象、药效团模式、反应产物和优化对象。SynLaD 用一个 shared latent 连接这些表示，提供了一种处理离散-连续混合问题的思路。

第三，它适合成为 hit diversification 的生成式前端。 在已有活性配体但蛋白结构不充分或不可靠的场景中，SynLaD 可以基于 3D 药效团快速生成一批形状相似、路线更可控的候选物。后续可以接 docking、MM/GBSA、FEP、ADMET 预测、retrosynthesis review 和实验合成验证，形成更完整的闭环。

未来更有价值的方向包括：扩大到 Pistachio 等更大反应数据库；引入口袋结构或蛋白构象条件；把合成路线成本、试剂可购性、保护基策略和反应条件纳入建模；增强 3D decoder 与 synthesis decoder 的一致性；用真实合成和活性实验验证生成候选物。