Nat. Commun. | 当图神经网络学会说 我不确定 ——不确定性量化驱动的高效分子设计

推荐论文： Lung-Yi Chen & Yi-Pei Li. Uncertainty quantification with graph neural networks for efficient molecular design. Nature Communications, 2025, 16: 3262. DOI：10.1038/s41467-025-58503-0 代码：github/Lung-Yi/uncmoo

一、引言：为什么这篇论文值得关注？

计算辅助分子设计（Computational-Aided Molecular Design, CAMD）正在从"经验驱动"走向"数据驱动"。图神经网络（GNN）因其能直接在分子图上学习结构-性质关系而成为该领域的核心工具。然而，当我们用训练好的 GNN 作为代理模型（surrogate model），并借助优化算法在广阔的化学空间中搜索最优分子时，一个根本性的矛盾浮现了：

优化过程天然倾向于将搜索推向训练数据稀疏的未知区域——恰恰是模型预测最不可靠的地方。

模型在这些区域可能给出过于自信却严重偏离真实值的预测，导致优化方向被误导。这不是个别现象，而是所有基于代理模型的分子优化框架共同面临的系统性挑战，学术上称之为域外迁移（domain shift）问题。

本研究系统地将不确定性量化（Uncertainty Quantification, UQ）集成到基于有向消息传递神经网络（D-MPNN）和遗传算法（GA）的分子优化框架中，并在 19 个分子设计基准任务上进行了全面评估。其核心发现是：概率改进优化（Probabilistic Improvement Optimization, PIO）策略在大多数任务中显著优于不考虑不确定性的传统方法和另一种 UQ 集成策略（期望改进，EI），尤其在多目标优化中优势明显。

二、研究背景：CAMD 的技术演进与瓶颈

2.1 分子设计的优化范式

现代 CAMD 将分子设计建模为优化问题：分子结构是变量，目标性质是优化目标。主流方法包括：

• • 生成模型路线： 变分自编码器（VAE）将分子编码到连续潜空间进行采样与优化；基于 SMILES 的循环神经网络（RNN）结合强化学习进行目标导向生成。这些方法依赖预训练，在训练数据有限或分布狭窄时，生成分子的多样性可能受限。
• • 直接优化路线： 遗传算法（GA）直接在分子图或 SMILES/SELFIES 字符串上进行变异和交叉操作，无需预训练生成模型。GA 天然维持种群多样性，对小数据集友好，计算开销相对较低，适合直接探索化学空间。

本文选择后者——GA + GNN 代理模型的组合，绕开了生成模型的训练瓶颈，直接在开放化学空间中搜索。

2.2 代理模型的信任边界问题

GNN（特别是 D-MPNN）作为代理模型已展现出强大的分子性质预测能力。然而，所有数据驱动模型都面临一个根本局限：在训练分布之外的预测不可靠。

传统的贝叶斯优化（BO）框架通过高斯过程回归（GPR）自然地提供不确定性估计，但 GPR 的计算复杂度为 ，难以扩展到大规模数据集。虽然存在稀疏近似、随机特征展开等加速策略，但在需要处理大规模化学空间的场景下，参数化模型（如 GNN）因其固定参数量而具有天然的可扩展性优势。

然而，**将 UQ 集成到参数化模型中用于开放化学空间的优化——而非仅用于虚拟筛选或主动学习——是否有效？如何实现最优集成？**这正是本文试图回答的核心问题。

2.3 相关工作的空白

此前的研究已将 UQ 与参数化模型结合用于主动学习和虚拟筛选，提升了工作流效率。但有研究指出，在定义良好的化合物库中进行虚拟筛选时，不考虑不确定性的贪心策略有时表现出与 UQ 方法相当甚至更优的性能。这是否意味着 UQ 在分子设计中并不必要？

本文的关键区别在于：它考察的不是有限化合物库中的虚拟筛选，而是开放化学空间中的持续优化——搜索轨迹不断更新，模型面临的外推程度远超虚拟筛选场景。在这种条件下，UQ 的价值需要被重新审视。

三、方法论：三位一体的技术框架

3.1 代理模型：D-MPNN

本文采用 Chemprop 中实现的有向消息传递神经网络（Directed Message Passing Neural Network, D-MPNN）作为代理模型。D-MPNN 的核心设计包括：

• • 有向消息传递机制： 在分子图的有向边上进行消息传递，根据分子连接性更新隐藏原子状态，避免了无向消息传递中信息回流（tottering）的问题。
• • 分子指纹生成： 对所有隐藏原子向量求和或取平均，生成固定维度的分子指纹。
• • 前馈神经网络： 以分子指纹为输入，预测目标性质。

与依赖固定分子描述符的传统模型不同，D-MPNN 直接从分子图中学习结构表示，能捕捉原子间详细的连接和空间关系。

3.2 不确定性量化：两种方法

论文评估了 Chemprop 中实现的两种 UQ 方法，均能将总不确定性分解为偶然不确定性（aleatoric）和认识不确定性（epistemic）：

方法一：深度集成 + 均值-方差估计（Ensemble + MVE）

• • 认识不确定性（）： 训练 个不同初始化种子的模型，计算预测间的方差：
• • 偶然不确定性（）： 每个模型额外输出一个神经元预测数据依赖的不确定性，训练时使用高斯分布的负对数似然（NLL）作为损失函数：

集成模型中各模型的偶然不确定性取平均。

方法二：Evidential Learning

• • 无需训练多个模型，通过单模型直接预测 Normal Inverse-Gamma（NIG）分布的四个参数 。
• • 偶然不确定性：
• • 认识不确定性：

两种方法的总不确定性均为 。

实际选择策略： 论文发现两种方法在不同数据集上各有优劣——MVE 在反应数据集上容易发散，Evidential Learning 在有机发光体数据集上精度下降。最终对有机发光体任务使用 Ensemble + MVE，其余任务使用 Evidential Learning。

3.3 适应度函数设计：核心创新

这是论文的技术核心。作者系统比较了三种单目标适应度函数和四种多目标适应度函数。

单目标适应度函数

（1）直接目标最大化（DOM）——基线方法

其中 是代理模型对分子 的预测均值，（最大化）或 （最小化）。这是传统的贪心策略，完全不考虑不确定性。

（2）概率改进优化（PIO）——本文推荐方法

PIO 计算的是分子 的性质值超过预设阈值 的概率，输出值在 之间。它天然融合了预测均值和不确定性两方面的信息。

（3）期望改进（EI）

EI 不仅考虑超过阈值的概率，还加权了超过的幅度。它是贝叶斯优化中最经典的采集函数。

多目标适应度函数

（1）加权求和（WS）

以各目标在数据集中分布标准差的倒数为权重。

（2）归一化曼哈顿距离（NMD）

将超出阈值的目标视为等同优秀，只惩罚未达标的部分。

（3）NMD-WS 混合方法

当所有目标未达标时使用 NMD，达标后切换为 WS 继续优化。

（4）PIO 多目标扩展——本文核心贡献

将各目标的达标概率相乘。这一设计的精妙之处在于：任一目标的达标概率接近零，整体适应度就趋近于零，天然实现了目标间的平衡约束，避免了加权方法中某些目标被过度牺牲的问题。

3.4 遗传算法：Janus

分子优化采用 Janus 算法，基于 SELFIES 分子表示进行操作。相比 SMILES，SELFIES 的关键优势在于：任何文本修改都能保持化学合法性，即使随机变异也不会产生无效分子结构。

实验设置为：以 Top-10,000 分子为初始种群，进行 15 次独立优化运行，每次 10 个迭代，每迭代引入 500 个新分子。最终合并所有运行结果以降低 GA 固有的随机性影响。

四、实验评估

4.1 基准平台与任务

论文在两个权威基准平台上进行了系统评估，覆盖 19 个数据集、16 个优化任务：

Tartarus 平台（物理模拟验证）

Tartarus 的核心特点是使用真实的物理模拟（力场、DFT、分子对接）作为验证函数，包含随机构象搜索和对接采样带来的数据噪声，更贴近真实研究场景。

GuacaMol 平台（药物发现）

GuacaMol 使用确定性的 RDKit 函数计算性质值，无数据随机性。论文有意将数据集降采样至 22,000 以模拟代理模型不完美的实际场景。

4.2 代理模型性能验证

在投入优化实验之前，论文首先验证了 D-MPNN 的预测能力和 UQ 校准质量：

• • 预测精度： 所有任务的测试集 R² 值在 0.769–1.000 之间，D-MPNN 能有效捕捉性质趋势（Fig. 2）。

• • UQ 校准： 基于置信度的校准曲线（Fig. 3）显示，所有测试集的校准误差曲线下面积（AUCE）均低于 0.1，表明残差分布与高斯假设基本吻合，不确定性估计在测试集上是可靠的。

这一步骤至关重要——它建立了 PIO 方法的基础假设（预测服从已知均值和方差的高斯分布）在实践中的合理性。

4.3 单目标优化结果

以下是关键任务的 Top-K 命中率对比（命中率 = 真实性质超过阈值的分子比例）：

核心发现：

• • PIO 在绝大多数任务中取得最高命中率。 尤其在阿立哌唑和沙丁胺醇相似性任务中，PIO 的 Top-10 命中率达到 100%，而 DOM 和 EI 表现平平。
• • EI 在大多数任务中表现不佳，甚至不如不考虑不确定性的 DOM。 这是一个重要的反直觉发现。

4.4 为什么 EI 失灵而 PIO 胜出？

论文通过 parity plot 分析（Fig. 5）揭示了机制层面的原因：

• • DOM 选出的分子倾向于具有极端的预测均值（最高或最低），被推向外推区域，预测偏差大。
• • EI 选出的分子倾向于具有最高的不确定性。因为 EI 的公式中，当预测均值相近时，高不确定性的分子会获得更高的期望改进值。在化学空间极大的场景下，D-MPNN 会给大量候选结构分配高不确定性，导致 EI 的"期望改进"被严重膨胀，引导搜索偏向高方差区域。
• • PIO 选出的分子在预测均值合理的同时保持较低的不确定性。PIO 的输出值天然在 之间有界，不会被极端方差放大，使优化过程更加稳定可靠。

这一发现对整个领域具有重要启示：EI 在传统 BO（小搜索空间、少量迭代、GPR 模型）中的成功经验，不能直接迁移到大规模化学空间中的 GNN 优化场景。

4.5 多目标优化结果

核心发现：

• • WS 方法在所有多目标任务中全部失败（命中率为 0）。 平行坐标图（Fig. 6）清楚显示，WS 倾向于过度优化某些目标（如振子强度、logP）而严重牺牲其他目标（如相似性得分）。
• • PIO 在大多数多目标任务中取得最高或并列最高的命中率，展现了通过概率乘积实现目标间自然平衡的优势。
• • NMD 和 NMD-WS 在部分任务中表现不错，但由于不考虑不确定性，仍可能在超出模型可靠范围的区域过度优化。

4.6 失败案例与局限性

论文坦诚讨论了三类失败场景：

（1）所有方法均失败的任务

• • 单重态-三重态间隙优化： 阈值设定过于严格，超出当前种群性能范围，导致 PIO 和 EI 的适应度得分趋近于零，失去搜索引导能力。
• • 麦雌醇相似性： 目标分子含四个稠合环的复杂多环结构，D-MPNN 难以准确表征此类复杂环结构，导致模型在广阔化学空间中的预测严重偏离真实值——且不确定性估计也不准确（过低）。
• • 中位分子 2 任务（樟脑+薄荷醇）： 原始数据集中相似性得分极低（多数低于 0.1），远离目标阈值 0.2，所有方法均无法找到满足条件的分子。

（2）UQ 校准的局限

即使在测试集上校准良好的模型，在优化过程中面对高度外推区域时仍可能失效。这意味着静态的 UQ 校准不足以保证整个优化过程中的可靠性，未来需要能动态适应域偏移的 UQ 方法。

（3）阈值敏感性

PIO 和 EI 均依赖阈值设定。过于激进的阈值会使所有候选分子的适应度归零；过于宽松的阈值则削弱了 UQ 的引导作用。论文中大多数阈值设定在各任务原始数据集中 Top 分子附近的性能水平，但如何自适应地设定阈值仍是开放问题。

五、方法论贡献与启示

5.1 对 CAMD 方法论的核心启示

1. 1. UQ 在开放化学空间优化中是有价值的，但需要选择正确的集成策略。 PIO 优于 DOM 和 EI 的结论，为该领域提供了明确的实践指导。
2. 2. BO 中的经典策略不能机械照搬到大规模分子优化中。 EI 在 GPR + 小搜索空间中的成功不代表它适用于 GNN + 开放化学空间。搜索空间的规模和模型的不确定性行为根本不同。
3. 3. 多目标优化中，概率乘积是一种优雅的目标平衡机制。 它无需手动调权，天然避免了某些目标被过度牺牲的问题。
4. 4. UQ 的校准质量是方法成败的关键。 当 UQ 校准不良时，PIO 的优势减弱，这强调了发展更鲁棒的 UQ 方法的必要性。

5.2 与主动学习 / 虚拟筛选的区别

此前文献中关于"UQ 在虚拟筛选中不一定有用"的结论需要谨慎解读。虚拟筛选在固定化合物库中进行，模型面临的外推程度有限；而开放化学空间优化中，GA 不断生成全新结构，外推程度远超虚拟筛选。本文的实验清楚表明，在持续优化的开放场景下，UQ（尤其是 PIO）确实带来了实质性的性能提升。

5.3 实用性考量

PIO 方法的实用门槛很低：只需在现有 GNN 框架中添加 UQ 模块（Chemprop 已内置），设定一个合理阈值，即可将适应度函数从 DOM 切换为 PIO。代码已开源（Zenodo），可直接复用。

六、未来展望

基于论文的发现和讨论，以下几个方向值得关注：

1. 1. 动态自适应 UQ： 开发能随优化过程中数据分布偏移而自动重新校准的 UQ 方法，而非依赖初始训练集上的静态校准。
2. 2. 自适应阈值策略： 探索根据当前种群性能自动调整 PIO 阈值的机制，避免阈值过于激进或宽松。
3. 3. 结合主动学习的闭环优化： 将 PIO 发现的高价值候选分子用于迭代更新训练集，逐步提升模型在外推区域的可靠性。
4. 4. 更强的分子表征： 引入环结构指示符等额外特征增强 D-MPNN 对复杂分子（如多环体系）的建模能力。
5. 5. 无分布假设的 UQ 方法： 探索保形预测（Conformal Prediction）等不依赖高斯假设的 UQ 方法与 PIO 的结合。

七、总结

这篇论文的核心贡献不在于提出了一个全新的算法，而在于对一个重要问题进行了系统性的、有深度的实证研究，并得出了具有实践指导意义的结论：

在基于 GNN 的分子优化中，概率改进优化（PIO）通过将不确定性转化为达标概率，提供了一种有界、稳定、天然平衡多目标的适应度评估策略，在广阔化学空间的探索中显著优于传统贪心方法和期望改进策略。

对于从事 CAMD、药物设计、材料发现的研究者而言，这项工作提供了一套即插即用的方法论升级路径：让你的代理模型诚实地量化自己的不确定性，然后用概率语言引导搜索方向——这比盲目信任模型预测要可靠得多。